衰老是一个不可避免的生物过程，由组织和器官中细胞和分子损伤的逐渐积累所驱动。在男性中，生殖衰老表现为睾丸功能的逐渐下降，影响精子发生和内分泌活动。临床上，这表现为精液质量下降、精子DNA片段化增加、睾酮水平降低，以及亚生育率、流产率和后代神经发育障碍的风险增加（Matzkin等人，2021年；Paoli等人，2019年）。尽管女性生殖衰老由于其明确的终点（绝经）而长期以来受到临床关注，但男性生殖衰老由于推迟生育和全球生育率下降的公共卫生意义日益重要，却相对较少受到重视。近几十年来，由于社会和经济因素，晚育在全球范围内变得越来越普遍。高龄父亲与精液质量下降、精子DNA片段化增加、流产率升高以及后代某些神经发育和精神疾病风险增加有关。此外，对辅助生殖技术（如体外受精（IVF）和胞浆内精子注射（ICSI）的依赖性增加，进一步突显了精子功能完整性的重要性，而不仅仅是传统的精液参数。尽管存在这些临床问题，但与年龄相关的男性生殖能力下降的生物学机制仍不完全清楚。因此，阐明睾丸衰老的分子和细胞基础对于改善老年男性的临床管理和生殖结果至关重要。
在本文中，需要区分有机体衰老和细胞衰老这两个相关但概念上不同的过程，它们有时会被互换使用。有机体衰老指的是整个有机体水平的生理功能逐渐下降和对疾病的易感性增加。相比之下，细胞衰老是由内在或外在压力（包括DNA损伤、氧化应激、端粒磨损和致癌信号传导）引发的细胞周期不可逆停滞的稳定状态。在睾丸衰老的背景下，有机体衰老表现为睾丸的结构和功能退化，而细胞衰老则发生在特定的体细胞和生殖细胞群体中，并通过改变细胞功能、再生能力受损和慢性炎症导致这种退化。在整个综述中，“衰老”一词用于描述有机体水平的生殖能力下降，而“衰老”特指由压力引起的细胞生长停滞及其相关的分子特征。
睾丸作为主要的男性生殖器官，随着年龄的增长会经历深刻的结构和功能变化。这些变化包括睾丸萎缩、生精小管基底膜增厚、生殖细胞耗竭以及体细胞（尤其是塞尔托利细胞和莱迪希细胞）的稳态破坏（Alfano等人，2021年）（表1）。在分子水平上，衰老的多个相互关联的标志在睾丸微环境中汇聚（图1）。线粒体功能障碍和氧化应激是睾丸衰老的关键特征（Somasundaram等人，2024年），导致DNA损伤、自噬障碍和炎症。同时，DNA修复机制受损使得DNA链断裂持续积累，尤其是在精子中，从而损害基因组完整性（Rashki Ghaleno等人，2021年）。自噬障碍进一步加剧细胞应激和类固醇生成支持能力下降（Gao等人，2018年）。此外，慢性低度炎症（炎症老化）和生殖细胞凋亡增加为精子发生创造了不利环境，加速了睾丸退化（Fringieri等人，2018年）。尽管这些机制已经得到了广泛研究，但它们通常被讨论为平行的标志，而不是一个协调的退化网络的组成部分。
越来越多的证据表明，睾丸衰老并非由孤立的分子异常引起，而是由一个动态且自我放大的细胞应激反应网络所致。在这个层次分明但高度相互关联的系统中，线粒体功能障碍越来越被认为是上游的起始事件。线粒体呼吸功能障碍增加了活性氧（ROS）的产生，从而建立了慢性氧化应激。升高的ROS不仅会导致核DNA和线粒体DNA损伤，还会破坏自噬通量并激活炎症信号通路。反过来，有缺陷的自噬通过阻止受损细胞器的清除，通过正反馈循环加剧线粒体功能障碍。持续的DNA损伤激活了肿瘤蛋白p53（p53）等检查点通路，促进细胞衰老和凋亡。同时，线粒体ROS和细胞质DNA片段刺激先天免疫信号传导，包括核因子κB（NF-κB）的激活和炎性小体（inflammasome）的组装，进一步放大慢性炎症。这些顺序和并行过程共同形成了一个自我延续的循环，最终导致生殖细胞耗竭、莱迪希细胞功能障碍、精子发生受损和类固醇生成障碍。
最近的技术进步，特别是单细胞RNA测序，揭示了睾丸衰老过程中细胞组成和基因表达网络的动态变化，揭示了特定阶段的脆弱性和新的调控节点。这些见解为旨在保护男性生殖健康的靶向干预提供了新的途径。在本文中，我们综合了关于睾丸衰老核心调控机制的当前知识，并评估了药物和生活方式策略在缓解与年龄相关的生殖衰退方面的治疗潜力。我们的目标是提供一个全面的、基于机制的视角，将基础科学与男性科学和老年科学的应用联系起来。
