Biological mechanisms of lavender essential oil in anxiolytic, antidepressant, and hypnotic functions
薰衣草精油（LEO）提取自薰衣草植物的花及上部器官，因其抗焦虑、抗抑郁和催眠特性在芳香疗法领域备受关注。这篇综述从生物学视角系统解析了LEO的作用机制，为临床应用奠定理论基础。
1. Introduction
薰衣草属唇形科多年生花卉，原产于地中海沿岸，如今因在制药、香水、化妆品等领域的广泛应用而全球栽培。全球有40余种薰衣草，形态特征和化学成分差异显著。中国新疆天山北麓与法国普罗旺斯同处纬度带，气候土壤相似，是薰衣草栽培基地，其产薰衣草被列为世界八大品种之一。
用于提取精油的三种主要薰衣草物种包括：狭叶薰衣草（Lavandula angustifoliaMill.，又称英国薰衣草）、宽叶薰衣草（Lavandula latifoliaMedik.，西班牙薰衣草或穗薰衣草）以及二者的杂交种中间薰衣草（Lavandula intermedia）。这三种薰衣草的化学成分各异，L. angustifolia精油鉴定出100多种成分，L. latifolia超60种，L. intermedia超80种。这些差异决定了市场价值与应用方向：L. latifolia精油（约350美元/公斤）具樟脑气味，多用于低成本产品及油漆添加剂；L. intermedia精油（约200美元/公斤）气味更刺激，主要用于工业清洁；L. angustifolia精油（约400-600美元/公斤）则主导香料与医疗领域。LEO自古希腊罗马时代便用于镇痛、抗真菌、抗抑郁、抗焦虑及镇静催眠，其中抗焦虑、抗抑郁和催眠特性应用最为频繁。
焦虑和抑郁障碍是社区和初级保健中最常见的疾病，85%的抑郁症患者伴有显著焦虑症状，90.9%的重性抑郁患者存在失眠相关睡眠障碍，75%的广泛性焦虑障碍（GAD）患者报告失眠。反之，睡眠不足也会引发或加重焦虑抑郁。化学药物虽是一线选择，但戒断综合征、胃肠道反应及药物依赖等副作用严重影响生活质量。相比之下，植物源性天然产物尤其是LEO，已被证实具有抗抑郁、抗焦虑和催眠效应，且副作用风险更低，但其临床适用性的局限在于缺乏针对这三大领域的临床研究、动物行为实验及深层机制探索。因此，本综述旨在总结LEO对人类和动物的焦虑、抑郁及睡眠障碍（尤其失眠）的影响，阐明潜在机制。
2. Anxiolytic effects and mechanisms of LEO
焦虑是对威胁或压力情境的恐惧感，适度焦虑是适应性反应，但过度或持续的焦虑则构成焦虑障碍，其特征为强度与持续性超出正常范围并损害日常功能。全球焦虑障碍患病率估计为7.3%，在美国约34%的成年人一生中会经历焦虑障碍。尽管选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和苯二氮卓类药物有效，但长期使用伴随不可避免的副作用和耐受性问题。LEO作为一种潜在治疗选择，得到了临床实践与动物行为研究的支持。
2.1. Clinical practice
LEO已被认可为一种更安全且依从性更高的抗焦虑疗法。口服胶囊制剂Silexan（80mg，商品名Lasea®）自2009年起在德国获批用于治疗焦虑。研究表明，Silexan对“亚综合征”焦虑障碍和GAD均具强效抗焦虑作用，80mg/d剂量显著降低汉密尔顿焦虑量表（HAMA）总分，效果优于安慰剂，并能改善混合性焦虑抑郁。此外，Silexan在改善躯体性肌肉、心血管、呼吸及泌尿生殖系统症状方面也显示出优势。重要的是，LEO的抗焦虑效果与化学药物（如劳拉西泮）相当，但不良事件（AEs）发生率（0.006-0.008 AEs/d）与安慰剂相似，显著低于帕罗西汀（0.011 AEs/d），且无镇静、滥用潜力及宿醉效应，确立了其作为优越替代疗法的地位。
除口服外，吸入和芳香按摩也是LEO发挥抗焦虑效应的重要途径。针对社区老年人、冠状动脉疾病患者、急性冠脉综合征患者、烧伤患者、产后妇女及ICU患者的研究显示，吸入1.5% LEO或接受薰衣草芳香按摩均能显著降低焦虑评分。值得注意的是，按摩时的透皮吸收 inevitably 伴随吸入，这可能部分解释了按摩的抗焦虑机制。
LEO的抗焦虑效果受干预时机和方式交互影响。术前期的芳香疗法比术后更有效，吸入法对正常焦虑缓解效果最佳，而长期口服80mg/d Silexan则是治疗病理性或重度焦虑的更优方案。
2.2. Animal behavior tests
动物实验进一步验证了LEO的抗焦虑特性。雄性瑞士小鼠暴露于L. angustifolia精油后，埋珠数量显著减少，高架十字迷宫开放臂停留时间和进入次数增加。腹腔注射Silexan可增加大鼠在旷场中的活动、直立及理毛行为，并增加开放臂的探索。在Geller冲突测试和Vogel冲突测试中，腹腔注射L. angustifolia精油也增加了ICR小鼠在安全期和报警期的反应率及电击次数。
2.3. Anxiolytic mechanisms
LEO的抗焦虑机制始于感知。吸入的LEO绕过血脑屏障直接影响中枢神经系统（CNS），作用于边缘系统尤其是杏仁核——这一情绪处理关键区域。即使在锌盐诱导的无嗅动物模型中，吸入薰衣草油仍表现出抗焦虑效应，提示其可能通过进入循环系统发挥作用，这与口服或腹腔注射LEO的效果及c-Fos表达变化一致。
2.3.1. Effects of LEO on gamma-aminobutyric acid (GABA) and glutamate (Glu)
GABA和Glu分别是CNS主要的抑制性和兴奋性递质，二者稳态失衡与病理性焦虑相关。LEO能以剂量依赖性方式置换CGP39653（NMDA受体竞争性拮抗剂）的结合。其主要成分芳樟醇（linalool）可抑制[3H]谷氨酸、[3H] MK801和CGP39653与CNS的结合，表明其抑制谷氨酸结合位点，阻止NMDA通道开放。乙酸芳樟酯（linalyl acetate）也能结合NMDA受体且活性更高。芳樟醇还通过作用于电压依赖性Na+通道阻断动作电位产生。LEO非选择性地减少通过N型、P/Q型和T型等多种电压依赖性钙通道（VDCC）的Ca2+内流，且不与普瑞巴林的结合位点（VDCC的α2δ亚基）相互作用。在抑制性突触方面，薰衣草成分能增强爪蟾卵母细胞表达的GABA受体反应，显著增加低浓度GABA（10-30μM）下的受体响应，机制类似于苯二氮卓类药物作用于GABA受体变构增强位点，提高GABA亲和力。综上，LEO及其成分纠正了焦虑诱导的GABA/Glu失衡。
2.3.2. Effects of LEO on monoamine neurotransmitters
中枢5-羟色胺（5-HT）在焦虑调节中起关键作用。L. angustifolia来源的LEO能以剂量依赖性方式置换3H-西酞普兰与5-羟色胺转运体（SERT）的结合，芳樟醇亦有此效，但乙酸芳樟酯无此作用，导致突触间隙5-HT升高。临床前和临床研究表明5-HT1A受体在焦虑神经生物学中至关重要。吸入LEO减少埋珠行为的效应与5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT类似，且可被5-HT1A受体拮抗剂WAY100635逆转。这表明LEO的抗焦虑效应涉及5-HT1A受体。增加的5-HT激活5-HT1A受体，通过级联反应抑制5-HT释放。长期给予薰衣草后，5-HT1A受体结合潜能降低，解除对5-HT释放的抑制，进一步增加突触间隙5-HT浓度。此外，LEO的微量成分柠檬烯（limonene）通过A2A受体介导的多巴胺（DA）能和GABA能神经元活动调节，增加高架十字迷宫中的运动和开放臂偏好。
2.3.3. Effects of LEO on acetylcholine (ACh)
乙酰胆碱（ACh）信号通过烟碱型ACh受体调节应激行为反应。乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂毒扁豆碱增加小鼠焦虑样行为，可被烟碱或毒蕈碱拮抗剂逆转，提示ACh水平升高易致焦虑。然而，芳樟醇能抑制小鼠神经肌肉接头的ACh释放并减少通道开放时间，其突触前机制可能与减少突触前末梢Ca2+内流或抑制电压门控钠钾通道有关。
3. Antidepressant effects and mechanisms of LEO
抑郁症的临床特征包括持续悲伤、兴趣丧失、精力减退、睡眠饮食改变、无价值感及自杀意念，严重损害个体功能。抑郁症是全球致残负担最高的疾病，影响约2.8亿人。其发病机制复杂，涉及慢性病、压力、疼痛、睡眠不足及社会因素。尽管三环类抗抑郁药、SSRIs和SNRIs是一线治疗，但起效延迟和部分应答者限制了疗效。LEO在临床实践和动物实验中显示出作为替代疗法的潜力。
3.1. Clinical practice
现有临床数据显示LEO对抑郁有效。一项8周双盲随机试点研究比较口服LEO与氟西汀，两组汉密尔顿抑郁评分分别降低9.80和8.46，无显著差异，提示LEO对中轻度抑郁效果等同于氟西汀。类似效果亦见于混合性焦虑抑郁障碍患者。薰衣草乳膏联合足浴或单独使用对孕期抑郁和压力有疗效，但孕早期使用需谨慎，因传统认为其可能刺激经血。LEO对年轻人和老年人的抑郁均有显著改善，表明其抗抑郁效应无年龄限制。此外，LEO与瑜伽等非药物干预联用，或作为增效剂与西酞普兰、丙咪嗪联用，能进一步增强抗抑郁效果。
3.2. Animal behavior tests
强迫游泳测试（FST）是评估抗抑郁药效的经典范式，不动时间是关键指标。灌胃给予Silexan（30 mg/kg BW）三天后，大鼠不动时间显著缩短（vehicle: 136.0 ± 11.6 sec; Silexan: 118.9 ± 12.9 sec）。治疗九天后，30 mg/kg Silexan的效果与30 mg/kg三环抗抑郁药丙咪嗪相当（imipramine: 49.6 ± 6.8 sec; Silexan: 83.4 ± 2.8 sec）。吸入L. angustifoliaLEO也在药理模型和酒精戒断大鼠中改善了抑郁样行为。
3.3. Antidepressant mechanisms
抑郁症病理机制已从最初的“单胺理论”演变为当代“心理-神经-免疫-内分泌”模型，涉及单胺递质、第二信使系统、炎症、氧化应激、内分泌异常（如皮质醇升高）、脑源性神经营养因子（BDNF）减少导致的神经发生受损及昼夜节律紊乱。LEO主要影响以下途径：
3.3.1. Effects of LEO on neurotransmitters and receptors
根据“单胺理论”，5-HT缺乏易感抑郁，LEO短期和长期给药导致的5-HT升高可能缓解症状。此外，腹腔注射LEO（10-1000 mg/kg，每日一次，连续五天）后，嗅觉球中多巴胺受体DRD3的mRNA和蛋白水平呈剂量依赖性增加。DRD3分布于突触前后膜，参与DA合成与释放调节，并调控脂多糖（LPS）诱导的抑郁样行为。GABA、Glu和ACh等其他递质也参与抑郁调节。
3.3.2. Effects of LEO on synaptogenesis
抑郁与长期压力导致的神经营养因子缺乏及神经可塑性丧失有关。Silexan不仅能刺激两种不同神经元细胞的神经突生长和突触发生，还能增强原代海马神经元突触形成。这一过程受磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）和丝裂原活化蛋白（MAP）激酶Raf、MEK、ERK等信号通路调控，最终磷酸化核因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB），调节BDNF表达。Silexan显著增加蛋白激酶A磷酸化，导致CREB磷酸化，最终提高血清BDNF浓度。此外，L. angustifoliaLEO显著提升血清催产素（oxytocin）浓度，这可能通过激活下丘脑催产素神经元实现，体外实验显示其显著增加小鼠下丘脑分离出的单个催产素神经元细胞内Ca2+浓度。催产素具有抗压和促进海马神经发生的作用。
3.3.3. Effects of LEO on inflammation and oxidative stress
炎症水平升高增加抑郁发病风险，重性抑郁障碍（MDD）与IL-1β、TNF-α和IL-6升高相关。L. angustifoliaLEO和芳樟醇是强效抑制剂，能抑制LPS刺激的THP-1人单核/巨噬细胞系中IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α四种促炎细胞因子的合成。柠檬烯生物转化代谢物如L-香芹醇（L-carveol）不仅抑制NF-κB活化，还显著减少促炎因子（TNF-α和IL-1α）释放，同时增加抗炎因子IL-10。这些抗炎效应在体内也被证实，LEO预处理减少了角叉菜胶和巴豆油诱发的炎症反应。此外，LEO主要成分芳樟醇和乙酸芳樟酯在大鼠中也表现出抗炎特性。
氧化应激由抗氧化剂与活性氧（ROS）失衡引起，损害蛋白质、脂质和DNA。单胺氧化酶（分解DA、5-HT、NE的酶）活性受ROS影响，进而增加线粒体ROS产生，与抑郁样行为相关。LEO具有剂量依赖性的抗氧化活性（通过DPPH自由基脱色法分析），能降低髓过氧化物酶（MPO）活性和一氧化氮（NO）产生。NO作为自由基和弱氧化剂，参与氧化还原途径和炎性细胞因子产生，MDD成人存在ROS介导的NO依赖性舒张减弱。L-香芹醇还能减少体外超氧阴离子（O2−）和NO的产生。
4. Hypnotic effects and mechanisms of LEO
睡眠是维持人类和动物生存的必需生理活动，促进脑代谢物清除、增强免疫功能、支持生长发育和学习记忆，并有助于情绪缓解和能量代谢平衡。由于个体和社会因素，失眠成为全球约三分之一成人的普遍睡眠障碍，睡眠剥夺对心血管、呼吸、神经等多系统造成不良影响。越来越多的证据表明，治疗睡眠障碍对精神病性体验、抑郁焦虑症状有积极结果。在传统医学中，薰衣草被称为“大脑扫帚”，可通过吸入、口服、透皮贴剂、芳香按摩等多种途径改善睡眠。
4.1. Clinical practice
吸入是治疗睡眠障碍最常用的方法。两项系统综述总结了1990至2021年间多项研究，涵盖从年轻人到老年人、更年期女性、孕产妇以及癌症、终末期肾病、神经精神疾病（抑郁、痴呆、自闭症）、呼吸、心脏和代谢疾病患者。结果显示，薰衣草释放的香气增加了2期睡眠和非快速眼动（NREM）睡眠中的δ波（良好睡眠质量指标）。
除吸入外，口服LEO制剂Silexan也显示出改善睡眠障碍的效果。在47例神经衰弱、创伤后应激障碍或躯体化障碍患者中，Silexan显著减少了觉醒频率和时长，改善了睡眠效率。一项针对GAD成人的6周研究显示，Silexan在睡眠日记结果上与劳拉西泮等效。然而，一项针对亚阈值焦虑伴不安和睡眠障碍患者的随机对照试验发现，Silexan对匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）总分变化仅有轻微治疗效果。后续双盲随机研究证实，Silexan对睡眠的改善效应几乎完全源于其抗焦虑作用而非镇静作用。因此，对于共病焦虑和失眠的患者，口服LEO具有重要意义。
芳樟醇和乙酸芳樟酯经皮迅速吸收，约20分钟达血浆峰值。对烧伤患者和术前结直肠癌患者进行薰衣草芳香按摩可显著减轻焦虑并改善睡眠。神阙穴应用芳樟醇也显示改善睡眠效果。母婴沐浴含LEO后放松程度增加，深睡时间延长，皮质醇水平显著下降。一项荟萃分析指出，吸入芳香疗法比按摩更有效，未来需深入探究不同应用方式的代谢差异。
4.2. Animal behavior tests
动物研究证实了LEO的镇静催眠效应。早在1991年，Gerhard Buchbauer等人发现吸入L. angustifolia精油及其主要成分芳樟醇、乙酸芳樟酯可减少正常或咖啡因诱导的小鼠活动亢进，且镇静效应与血清芳樟醇水平正相关，但不损害运动协调。
LEO的催眠效应主要通过增强戊巴比妥钠诱导的睡眠来评估，表现为缩短睡眠潜伏期、延长睡眠持续时间、提高睡眠率。虽然这些实验提供了促进睡眠的证据，但对睡眠结构和量的详细分析仍需深入。利用自制精确气味输送系统与慢性多导睡眠图记录相结合，评估了自由活动C57BL/6J小鼠在光暗期吸入LEO及其成分的效果。光期（非活动期）吸入浓度超过25.0%的LEO显著缩短NREM睡眠潜伏期，以增加NREM睡眠总量为代价减少觉醒，并增强皮层脑电图慢波活动，特别是δ功率谱密度。研究鉴定出芳樟醇、D-柠檬烯、1,8-桉叶素、乙酸芳樟酯和松油烯-4-醇为主要促眠单体成分。与之相符，体内大鼠模型吸入LEO显著减少了觉醒发作和快速眼动（REM）睡眠潜伏期。重要的是，鼻内注射硫酸锌阻断嗅觉通路后，LEO不再产生上述促眠效应，表明嗅觉通路是其催眠效应所必需的。
4.3. Hypnotic mechanisms
LEO的镇静催眠机制涉及其对神经递质（GABA、Glu、ACh、DA、5-HT）及其受体的调节。Xu等人阐明LEO增强睡眠的机制与GABA能、胆碱能和组胺系统以及边缘系统的单胺类递质有关。鉴于LEO能增加5-HT浓度，推测其可能改善睡眠。事实上，吸入LEO显著增加了短时程（0-1.5 min）发作次数。此外，L. angustifoliaLEO芳香疗法有利于老年男女血液中褪黑素（melatonin）水平的升高，这可能通过激活视交叉上核（SCN）高表达的特定G蛋白偶联受体，影响睡眠-觉醒调节的昼夜节律和稳态机制。
吸入L. angustifolia精油可降低前额叶皮层（PFC）、腹侧海马和杏仁核的c-Fos表达，这些区域均参与睡眠-觉醒状态调节。内侧前额叶皮层（mPFC）损伤影响REM睡眠，腹内侧PFC（vmPFC）损伤则导致睡眠碎片化、REM潜伏期缩短。海马尖波涟漪直接影响mPFC等新皮质活动。杏仁核受多系统调控，尤其是mPFC的“自上而下”抑制控制，调节情境适宜的情绪反应和睡眠。杏仁核作为前内侧颞叶核心结构，参与记忆、情绪、感知、社会认知甚至意识。终纹床核（BNST）和中央杏仁核（CeA）接收嗅球输入，参与睡眠-觉醒周期调节。具体而言，激活BNST和CeA的GABA能神经元促进
