Homa Vali Pour | Shayeste Motamedi | Bita Mirzaei | Carolina Beatriz Lopes Fernandes | Hamdy Mourtaja
土耳其昌克勒（Çankırı）卡塔凯金大学（Çankırı Karatekin University）护理科学学院
摘要
亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动、认知和精神障碍，部分原因是由于神经营养因子信号传导的紊乱。脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和神经营养因子-3（NT-3）在神经元存活、突触可塑性和神经保护中起着关键作用，然而在亨廷顿病患者体内这些因子在生物液体和脑区的变化仍不明确。本研究系统地回顾并荟萃分析了人类和啮齿动物的相关研究，以量化神经营养因子的变化并探讨其调节因素。检索范围包括PubMed、Scopus、Web of Science、Embase、Google Scholar和临床试验注册库，数据截止时间为2025年12月。纳入的研究需报告亨廷顿病患者或动物模型中可测量的BDNF、NGF或NT-3水平。提取了关于神经营养因子类型、样本来源、受试者特征和测量方法的信息。使用随机效应模型计算标准化平均差异，并通过元回归分析物种、性别、采样区域和分析技术对结果进行评估。结果显示，亨廷顿病患者的外周生物液体和脑区神经营养因子水平显著下降。调节因素分析表明，物种和性别对基于ELISA的研究结果有影响，而分子方法则一致检测到神经营养因子的减少。未发现显著的出版偏倚。这些发现强调了亨廷顿病中神经营养因子的缺失，指出了在解释神经营养因子数据时生物学和方法学考虑的重要性，并提示外周神经营养因子测量可能作为疾病进展的生物标志物。
引言
亨廷顿病（HD）是一种影响神经系统的进行性脑部疾病，可导致多种症状，包括运动问题（主要是不自主的抽搐运动，称为舞蹈症）、认知衰退或痴呆以及各种行为或精神变化[1]。最容易受到HD影响的两个脑区是基底节和新皮质[2]。HD是由4号染色体上的亨廷顿基因（huntingtin gene）中CAG三核苷酸重复序列的增加引起的，这导致产生具有异常长聚谷氨酰胺序列的异常亨廷顿蛋白。该疾病以常染色体显性方式遗传[3]。HD主要表现在中枢神经系统的神经元中，尤其是与纹状体神经元相连的III层和V层锥体神经元[4]。它也存在于胶质细胞（如星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）以及非神经组织（如肌肉纤维）中[5][6]。最近的流行病学研究揭示了HD的发病情况，指出了该疾病的重大挑战。不同人群中HD的合并发病率估计为每10万人年0.48例（95%置信区间：0.33–0.63），这凸显了由于其罕见性而难以早期诊断的困难。此外，大陆层面的分析显示HD发病率存在显著差异，欧洲和北美的发病率远高于亚洲[7]。
神经退行性研究显示，人类和啮齿动物模型中都存在神经营养因子平衡的紊乱。这些紊乱通常涉及受影响脑区脑源性神经营养因子（BDNF）表达的减少[8][9]。BDNF属于神经营养因子家族，这是一组虽数量不多但至关重要的信号蛋白，在神经元发育、存活和功能（包括突触可塑性）中起关键作用[10]。BDNF通过激活TrkB介导的信号通路（如MAPK/ERK、PI3K/Akt和PLCγ）在神经元发育、存活和功能中起关键作用。这种信号传导强烈支持神经元的韧性、寿命和突触可塑性，其紊乱会增加HD患者的神经元脆弱性[11]。神经营养因子通过与Trk受体或Trk-p75NTR受体复合物结合来激活重要的生长和抗细胞死亡通路。因此，神经营养因子的存在，无论是恒定的还是活性驱动的，都能强烈支持神经元的结构和功能，并影响神经元抵抗有害刺激的能力[12][13]。HD患者中BDNF的减少有助于解释该疾病所见的多种分子、功能和认知问题，同时也提示了其作为治疗靶点的潜力[11]。有研究表明，BDNF表达的减少可能通过cAMP、MAPK和Ras信号通路在HD的发病中起作用[14]。最近在HD模型中的研究表明，纹状体神经元特别容易受到影响，因为它们从皮质神经元接收到的BDNF较少。在这些模型中，皮质神经元释放的含BDNF的囊泡较少，且这些囊泡的运输速度较慢且距离较短，这可能导致HD患者纹状体神经元的退化[15]。
神经生长因子（NGF）是另一种神经营养因子，它调节神经元存活和分化，并因其神经保护作用而被广泛研究，NGF在这些过程中起着核心作用[16]。NGF不仅调节神经元存活和分化，还影响胶质细胞和小胶质细胞的功能以及神经炎症过程[17]。该因子不仅能在退行性条件下防止细胞死亡，还能促进受HD影响的神经元的生长和功能维持[18]。NGF通过激活TrkA受体来发挥其神经保护作用，从而触发对神经元存活至关重要的信号通路。它还可以通过CREB依赖性通路增加BDNF的表达，表明具有协同的神经保护效果[19]。
神经营养因子-3（NT-3）是神经营养因子家族的成员，在整个神经系统中广泛存在。与其他神经营养因子类似，NT-3通过激活两种类型的膜受体来发挥作用：低亲和力受体p75和高效亲和力 tropomyosin 受体激酶（Trk）。虽然每种神经营养因子通常与特定的Trk亚型结合，但NT-3主要激活TrkC，也可以以较低的亲和力与TrkB和TrkA结合[20]。通过这些受体，NT-3有助于减少细胞损伤，在损伤和神经退行性模型中支持神经元再生，并促进突触重组、突触形成和整体神经元可塑性[21][22]。在亨廷顿病中，NT-3通过激活TrkB受体影响皮质-纹状体之间的通信，并通过TrkC受体信号通路恢复纹状体的长期抑制（LTD）[23]。NT-3作为皮质-纹状体功能的潜在调节因子和治疗靶点，因为它通过PLC、PI3K和MEK/ERK等信号通路调节纹状体的突触可塑性[24]。
尽管这些神经营养因子在HD中起着重要作用，但迄今为止尚未有荟萃分析研究对其进行探讨。此外，年龄、测量方法和其他变量也可能影响研究结果，需要进一步明确。因此，本研究旨在系统地评估和量化人类和啮齿动物HD模型中外周生物液体和脑区BDNF、NGF和NT-3水平的变化，并通过荟萃分析和元回归探讨人口统计学、方法学和实验变量的潜在调节效应。
本研究按照系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）[25]的要求进行。
根据PRISMA指南（图1），通过数据库搜索确定了110条记录，其中没有来自注册库的记录。剔除69条重复记录和14条其他原因的记录后，筛选出27条记录。在筛选过程中排除了6条记录，最终找到了21篇全文报告，其中3篇无法获取。另有2项研究因数据不明确或不完整而被排除。最终有16项研究被纳入本系统评价和荟萃分析。
本系统评价和荟萃分析全面评估了亨廷顿病患者不同生物液体和脑区神经营养因子水平的变化，整合了人类和啮齿动物研究的证据。汇总分析显示，亨廷顿病患者中的神经营养因子浓度总体显著下降，但研究之间存在显著异质性。为了更好地理解这种变异性的来源及其结果的稳健性，进行了亚组分析……
总之，本荟萃分析显示，亨廷顿病患者的外周生物液体和关键脑区神经营养因子水平（尤其是BDNF）一致下降。神经营养因子的异常有助于HD的病理生理过程。这些结果得到了人类和啮齿动物研究的支持，并在不同测量方法（包括ELISA和分子技术）中保持稳健性。调节因素分析进一步表明，物种和性别会影响效应大小，这强调了在解释这些因素时的必要性。
Homa Vali Pour：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。
Shayeste Motamedi：初稿撰写、正式分析、数据管理。
Bita Mirzaei：初稿撰写、方法学设计。
Carolina Beatriz Lopes Fernandes：初稿撰写、方法学设计。
Hamdy Mourtaja：审稿与编辑、初稿撰写。
本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
