摘要
重度抑郁症作为高患病率精神障碍，其病理生理机制尚未完全阐明。经典单胺假说指导了（SSRIs）选择性血清素再摄取抑制剂与（SNRIs）血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂的研发，但这类药物存在起效延迟（数周）、需持续用药且约1/3患者无效等问题，部分人群还可能出现自杀意念增加等不良反应。近年来，（ketamine）氯胺酮与（psychedelics）致幻剂类化合物的快速抗抑郁效应挑战了传统模型，揭示（glutamatergic signaling）谷氨酸能信号、（synaptic plasticity）突触可塑性与（immune–brain interactions）免疫-脑互作等新机制。同时，神经递质异常的传统假设正被重新审视，推动机制和电路水平模型的发展。本综述总结了抗抑郁药研发的历史与新兴视角，概述主要抑郁动物模型，并强调重塑治疗策略的转化研究进展。
亮点
• 经典单胺理论指导早期抗抑郁药研发，但不足以解释抑郁症全貌
• 现有抗抑郁药起效延迟、需连续使用，约30%患者无效
• 氯胺酮与致幻剂的快速抗抑郁效应揭示非单胺机制
• 新兴证据凸显（glutamatergic signaling）谷氨酸能信号、（synaptic plasticity）突触可塑性与（neuroimmune interactions）神经免疫互作的作用
• 基于应激与生物驱动的动物模型为抑郁病理提供互补见解
• 整合机制与电路水平框架正在重塑重度抑郁症治疗策略
1 引言
抑郁症全球患病率约3.8%，女性尤其围产期（10%）高发，但其病理生理涉及遗传、环境、神经生物学与免疫因素的复杂交互，仍未完全明确。数十年来，（monoaminergic neurotransmission）单胺类神经传递——尤其是血清素能信号——是理解抑郁与药物治疗的核心框架，（SSRIs）与（SNRIs）仍为一线疗法。然而，这些药物需数周起效、需长期给药，且约1/3难治性抑郁患者无充分缓解，提示单纯“血清素作为统一情绪调节剂”的观点存在局限。
（NMDA）N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（ketamine）氯胺酮的快速抗抑郁效应进一步挑战单胺模型：其数小时内起效，但长期安全性与滥用潜力存疑。近期，（psilocybin）裸盖菇素与（LSD）麦角二乙酰胺等经典致幻剂在临床中显示出快速且持久的抗抑郁效果，尽管致幻特性带来伦理与安全挑战。这些药理各异的化合物表明，抗抑郁反应不能仅用单胺水平变化解释，而可能依赖特定脑网络的电路水平功能重组。
在此背景下，（raphe–habenula circuitry）中缝-缰核环路——包括（dorsal raphe nucleus）中缝背核、（median raphe nucleus）中缝正中核及其与（lateral habenula）外侧缰核的交互——成为连接单胺信号与应激、厌恶、动机控制的关键网络。中缝背核与正中核是前脑血清素能投射的主要来源，存在显著细胞、分子与功能异质性，其内部不同亚群与外侧缰核的投射特异性连接差异调节情感、动机与应激行为。这种互联环路的失调与抑郁样表型相关，提示抗抑郁疗效可能依赖特定子电路的精准调控，而非全局血清素能张力改变。
验证此类电路机制离不开成熟动物模型：从经典（learned helplessness model）习得性无助模型到现代范式，结合电路映射、遗传学、药理学方法及基于深度学习的 behavioral phenotyping，为关联分子细胞改变与抑郁相关电路功能障碍提供了转化框架。本综述将总结抗抑郁药研发的历史与新兴视角，概述抑郁相关行为的动物模型，并聚焦（raphe–habenula network）中缝-缰核网络的电路与功能组织，阐释神经生物学概念如何重塑抑郁治疗策略。
2 什么是抑郁症？
抑郁症属心境障碍，核心为“重度抑郁发作”，（DSM-5）美国精神医学学会《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》提供最广泛使用的诊断标准：无躁狂史的抑郁发作诊断为重度抑郁症，伴躁狂发作则为双相障碍。诊断需至少包含“抑郁心境”与“兴趣丧失/快感缺失（anhedonia）”之一的核心症状，加上至少5项附加症状持续≥2周，包括食欲/体重变化、失眠/嗜睡、精神运动激越/迟滞、疲劳、无价值感/过度内疚、注意力下降、反复死亡/自杀意念/自杀企图，且需导致显著痛苦或功能损害，排除躯体疾病或物质使用所致。
除心理症状外，抑郁常伴头痛、肌肉紧张、疼痛综合征、胃肠道紊乱等躯体主诉。应激性生活事件、人际困难、环境变化（如搬迁、职业变动、分娩）等心理社会因素可诱发症状，但内在生物因素同样关键：①影响应激反应与神经可塑性的遗传易感性；②脑血管病等神经系统疾病；③月经或分娩相关的激素波动，这些因素被认为通过调节神经递质系统增加抑郁易感性。
（DSM-5）虽推动了精神病学分类与研究，但较宽的诊断阈值引发过度诊断担忧，因此识别客观生物标志物以提升诊断精度成为热点。尽管尚无临床验证的标志物，但（DSM-5）及相关文献指出其与（HPA axis）下丘脑-垂体-肾上腺轴失调、神经营养因子及炎症细胞因子的潜在关联。
基础神经科学进展加速了对抑郁生理基础的认知，尤其在神经营养信号与炎症介质等生物标志物领域，推动针对这些通路的新抗抑郁药研发。本综述将总结抑郁病理生理学现状、现有与新兴抗抑郁治疗，以及研究抑郁样状态的主要动物模型。
3 抑郁症病理生理学假说
3.1 单胺假说
最早且最具影响力的抑郁病理生理学框架是单胺假说：1950年代发现（reserpine）利血平通过抑制突触小泡单胺摄取（尤其去甲肾上腺素）诱导抑郁样症状，后续（MAOIs）单胺氧化酶抑制剂与（TCAs）三环类抗抑郁药（如丙咪嗪）缓解抑郁，支持单胺缺乏参与发病。当代主流观点认为血清素、去甲肾上腺素、多巴胺信号受损是核心，但这一假说正面临挑战。
3.2 血清素
血清素由必需氨基酸色氨酸合成，中枢内主要由中缝核（仅占全身1%-2%）产生，广泛投射至多个脑区调节情绪、攻击、睡眠-觉醒、食欲、奖赏与厌恶性刺激反应。（SSRIs）通过增加突触血清素可用性增强传递，其临床疗效长期被视为血清素参与抑郁的证据。然而，（Moncrieff et al., 2023）的伞式综述指出抑郁并非始终与血清素水平降低相关，急性色氨酸耗竭也不稳定诱导抑郁症状，尽管存在方法学争议，但约30%患者对（SSRIs）无应答提示血清素异常并非普遍机制，其他递质系统与神经电路可能起关键作用。
3.3 去甲肾上腺素
未用药抑郁患者存在去甲肾上腺素信号改变：（Moriguchi et al., 2016）通过PET成像发现丘脑及相关区域去甲肾上腺素传递指数增加，提示区域特异性失调；尸检研究则显示（α2 -adrenergic receptors）（α2 -肾上腺素受体）表达升高及G蛋白偶联增强。由于α2 -肾上腺素受体为Gi/o -偶联的抑制性自受体，这些变化可能是代偿适应，表明抑郁并非单一去甲肾上腺素增减，而是复杂的区域/电路特异性失调伴受体水平代偿。
3.4 多巴胺
多巴胺能神经元集中于腹侧中脑，其通路调控自主运动、动机、强化学习等行为，与抑郁核心症状“快感缺失（anhedonia）”密切相关。（Sarchiapone et al., 2006）发现以快感缺失为特征的抑郁患者双侧纹状体（DAT）多巴胺转运体结合降低，提示突触间隙多巴胺可用性或DAT密度改变，支持多巴胺奖赏加工缺陷假说。
3.5 γ-氨基丁酸（GABA）
除单胺外，（GABA）γ-氨基丁酸（主要抑制性递质）与谷氨酸（主要兴奋性递质）的平衡（E/I balance）是正常脑功能与神经精神疾病的基础。抑郁中GABA能系统失调与（HPA axis）下丘脑-垂体-肾上腺轴密切相关：下丘脑室旁核（PVN）的（CRH）促肾上腺皮质激素释放激素神经元受GABA能突触输入调控，PVN内GABAB 受体阻断会增强应激诱导的皮质酮升高；γ2 亚基敲除小鼠表现出HPA轴过度激活与焦虑抑郁样行为；抑郁患者多脑区GABA浓度降低。
这推动GABA受体成为治疗靶点，（neurosteroids）神经甾体——尤其是别孕烯醇酮（孕酮衍生物）——作为GABAA 受体正变构调节剂备受关注：不同于苯二氮䓬类作用于含γ2 亚基的突触GABAA 受体，神经甾体优先调节含δ亚基的胞外GABAA 受体，增强紧张性抑制以调节基线神经元兴奋性。2023年FDA批准别孕烯醇酮类似物（zuranolone）用于产后抑郁，是GABAA 受体靶向治疗的里程碑。但需注意：抗癫痫药丙戊酸（增加GABA）与子宫内暴露相关孤独症风险升高，胎盘别孕烯醇酮水平异常也可能增加孤独症易感性，提示GABA能抗抑郁药的临床应用需谨慎。
3.6 谷氨酸
（glutamatergic system）谷氨酸能系统也参与抑郁病理：（Trullas and Skolnick, 1990）发现NMDA受体拮抗剂在啮齿类具抗抑郁样效应；应激增加大鼠海马谷氨酸释放，双相障碍与抑郁症患者脑谷氨酸水平升高。谷氨酸作为中枢主要兴奋性递质，通过（ionotropic receptors）离子型受体（NMDA、AMPA、海人藻酸、δ型）与（mGluRs）代谢型谷氨酸受体发挥作用，其中mGluR分为三组：Group I（mGluR1/5，主要突触后）、Group II（mGluR2/3，主要突触前）、Group III（mGluR4/6/7/8），其药理学调节被认为可调节谷氨酸传递而不破坏基础传递，是抗抑郁新策略的潜在靶点。
（mGluR5）拮抗剂/负变构调节剂（如MPEP、MTEP）具抗焦虑效应，慢性抗抑郁药（含SSRIs）可增加海马与前额叶皮层mGluR5结合；抑郁患者前额叶皮层mGluR2/3水平升高，mGluR2/3拮抗剂在临床前显示情境依赖性抗抑郁样效应。但mGluR生物学及其在精神疾病中的作用仍待阐明。
氯胺酮的突破在于其NMDA受体拮抗作用间接增强AMPA受体介导传递，引出“神经可塑性”与（neurotrophic hypothesis of depression）抑郁神经营养假说（Duman et al., 1997）：神经营养信号受损导致抑郁，有效治疗恢复突触可塑性。单胺、GABA、谷氨酸系统并非独立，而是分布式神经电路的互作组件：单胺调节皮层-边缘网络的谷氨酸传递增益与可塑性，GABA能中间神经元塑造电路的时间精度与稳定性，任一水平的失调均可导致奖赏加工受损、应激应对异常与行为退缩等适应不良状态。传统抗抑郁药与氯胺酮、裸盖菇素等快速起效药物的疗效，可通过不同但汇聚的分子机制实现的电路水平重校准来理解。
3.7 神经营养因子
（neurotrophic factors）神经营养因子中，（BDNF）脑源性神经营养因子是最丰富且广泛分布的神经营养素，结合高亲和力受体（TrkB）激活MAPK、PLC-γ、PI3K通路，调控神经元发育、突触维持与存活，其中BDNF-TrkB-PLC-γ级联促进突触前钙释放、增加突触小泡数量并易化谷氨酸释放，是突触强化与可塑性的基础。
大量证据表明抑郁中存在BDNF信号失调：多种抑郁动物模型显示海马BDNF表达降低，抗抑郁药与电休克治疗可增加啮齿类海马BDNF mRNA，长期SSRIs治疗提升患者外周BDNF水平，但治疗诱导的BDNF变化是否因果关联临床改善仍存争议。这些发现凸显神经可塑性在抑郁中的核心作用，及氯胺酮等靶向谷氨酸与神经营养机制的新型策略的重要性。
3.8 神经内分泌系统
（HPA axis）下丘脑-垂体-肾上腺轴失调是另一关键机制：下丘脑室旁核（PVN）神经元合成释放CRH，作用于垂体前叶刺激ACTH分泌，进而驱动肾上腺皮质合成释放糖皮质激素，其通过糖皮质激素受体（海马CA1、齿状回、皮层、丘脑）与盐皮质激素受体（海马密集）发挥作用，海马是HPA轴负反馈调控的关键。近期研究揭示腹侧海马GABA能神经元通过抑制海马至PVN的兴奋性投射，抑制HPA轴激活。
“糖皮质激素神经毒性假说”认为长期高糖皮质激素暴露使神经元易受损伤，导致海马萎缩等结构改变，但海马萎缩与抑郁发生的因果关系仍未明确。重要的是，HPA轴失调是环境应激与抑郁相关神经电路改变的桥梁：过量糖皮质激素损害海马与前额叶功能，破坏负反馈，改变应激与奖赏相关电路的可塑性，且与单胺、谷氨酸信号密切互作，提示应激激素并非孤立作用，而是调节抗抑郁干预的同一电路底物。
3.9 免疫系统
近年免疫与抑郁的关联备受关注：（Smith, 1991）首次系统提出“巨噬细胞抑郁理论”，观察到类风湿关节炎患者抑郁风险升高，癌症治疗中TNF-α诱导抑郁症状，认为巨噬细胞释放的细胞因子参与发病。后续20年研究提供更定量证据：抑郁患者循环IL-6、TNF-α等促炎细胞因子水平升高，IFN-α治疗可诱导抑郁样状态。
机制上，（Jin et al., 2024）发现迷走神经通过表达降钙素/CALCA的神经元传递促炎信号，TRPA1表达神经元传递抗炎信号至孤束核尾侧，整合外周与中枢免疫信号。基于此，迷走神经刺激（VNS）2005年获FDA批准用于难治性抑郁，早期研究显示抑郁评分降低，长期随访提示持续改善，但临床试验证据有限，近期研究提示临床医生评估的改善显著，需进一步验证。
这些发现支持“外周免疫激活通过迷走传入信号与细胞因子调节突触功能影响情绪”的模型，炎症不仅是外周关联，更是动机、奖赏、应激敏感性相关神经电路的主动调节因子，可能定义抑郁的免疫相关生物学亚型，对分层治疗与靶向抗炎/神经调控策略意义重大。
4 抑郁症的历史概念化
4.1 从体液理论到道德治疗
古典时期至近代，抑郁状态主要基于哲学与医学框架解释：希波克拉底医学归因于黑胆汁过多，治疗强调饮食、运动与生活方式调节；希腊罗马时期扩展至生活方式改变与躯体干预，并开始关注情绪困扰；17-18世纪解剖学与生理学进步及感觉主义哲学转向，逐渐将脑与神经系统视为心理功能基础，为道德治疗（强调结构化社交、心理引导、环境调节）奠定神经心理学基础。
4.2 抑郁诊断框架与心理学理论的兴起
19世纪末20世纪初，精神病学采用更系统的诊断框架，如Kraepelin的躁郁症分类，区分心境障碍实体；同时心理学理论涌现，精神分析模型强调内心冲突与早年经历，虽疗效有限，但影响了认知疗法、CBT等循证治疗。
4.3 早期躯体与休克治疗
20世纪初，观察到强烈生理刺激可短暂缓解抑郁，催生发热疗法、延长睡眠疗法、胰岛素昏迷疗法、化学/电诱导惊厥等躯体干预，其中1938年电休克疗法（ECT）对重度抑郁疗效显著且持久，尽管多数早期疗法因安全伦理问题被弃用，但证实直接调节脑功能可深刻影响心境。
4.4 现代精神药理学诞生
1949年锂盐治疗躁狂的成功是现代生物治疗转折点；随后丙咪嗪（TCA）、氯丙嗪（抗精神病药）问世，催化神经化学抑郁理论发展，确立药物治疗的核心地位。
5 抗抑郁药
5.1 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）
现代抗抑郁药始于1950年代初（MAOIs）与丙咪嗪的偶然发现：抗结核药异丙烟肼（iproniazid）改善患者精力、食欲、睡眠与社会参与，动物实验中减轻利血平诱导的抑郁样状态。（MAOIs）通过抑制单胺（血清素、去甲肾上腺素、多巴胺）分解增加突触可用性，但因高血压危象（饮食酪胺）、药物相互作用等不良反应，随更安全药物（如TCAs）出现而处方减少。
5.2 三环类抗抑郁药（TCAs）
丙咪嗪源于抗组胺药氯丙嗪的结构改造，Geigy团队1950年代发现其抗抑郁效应。（TCAs）通过抑制单胺再摄取增加突触去甲肾上腺素/血清素浓度，虽疗效确切，但抗胆碱、抗组胺、抗肾上腺素能活性导致不良反应，（tetracyclic antidepressants）四环类抗抑郁药虽耐受性改善但效力较弱。
5.3 选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）
Paul Kielholz注意到不同TCAs临床谱差异：丙咪嗪/氯米帕明改善情绪低落，普罗替林/去甲替林改善淡漠/动机，阿米替林/多塞平改善焦虑/激越。Arvid Carlsson团队证实TCAs对血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制的效力差异，提出血清素再摄取抑制关联情绪改善，去甲肾上腺素再摄取抑制关联动机/精神运动活动，进而假设选择性增强血清素能传递是更安全策略，促成（SSRIs）研发：通过修饰抗组胺药氯苯那敏结构开发出齐美定（zimelidine，首个SSRI，后因吉兰-巴雷综合征退市），礼来公司Bryan B. Molloy开发氟西汀（Prozac，1974年上市，全球广泛使用）。
尽管SSRIs快速抑制血清素再摄取，但起效需数周，且儿童青少年初期可能增加自杀意念。机制之一是中缝核突触前5-HT1A 自身受体抑制神经元放电：急性期突触血清素增加激活该受体，暂时抑制投射区释放；慢性治疗后5-HT1A 受体结合减少与功能脱敏，才逐渐增强传递。但5-HT1A 受体也广泛分布于皮层/边缘区（如海马、前额叶）突触后调节兴奋性，遗传与药理学研究显示突触前/后5-HT1A 受体在应激反应与抗抑郁行为中起相反作用，且仅突触前脱敏不足以恢复正常放电，延迟起效可能涉及较慢的神经可塑性适应（如突触后受体信号、突触重塑、电路改变）。此外，中缝正中核激活诱导厌恶性反应、奖赏敏感性降低与焦虑行为，提示其血清素能信号可能参与SSRIs初期不良反应，且约30%患者长期无应答，再次证明单胺缺乏假说不足以解释抑郁全貌。
5.4 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）
（SNRIs）通过抑制突触前SERT与NET增加血清素与去甲肾上腺素突触水平，代表药物文拉法辛（低剂量SERT为主，高剂量NET增加）、度洛西汀、米那普仑（平衡抑制）。临床疗效与SSRIs相当，部分亚组可能获益（如动机缺乏、疲劳、精神运动迟滞），但meta分析显示耐受性低于SSRIs，停药率更高，且同样存在起效延迟与应答不足问题。
5.5 去甲肾上腺素与特异性血清素能抗抑郁药（NaSSAs）
米氮平（mirtazapine，1989年荷兰开发）属（NaSSAs），不同于再摄取抑制，其通过受体机制调节单胺传递：阻断中枢α2 -肾上腺素受体（突触前自受体解除去甲肾上腺素释放的负反馈，异受体增强血清素传递），同时阻断突触后5-HT2A /5-HT3 受体，使血清素信号偏向5-HT1A 通路。临床疗效与SSRIs/TCAs相当，激活不良反应、失眠、性功能障碍、胃肠道症状发生率较低，但仍属单胺假说框架内的调节。
5.6 氯胺酮
氯胺酮（CI-581）是1962年Calvin Stevens合成的苯环己哌啶（PCP）衍生物，最初作为麻醉药，因快速起效与良好麻醉谱广泛应用，但部分患者术后出现幻觉、妄想、意识模糊等“emergence phenomena”，且1970-80年代北美出现娱乐滥用问题。
2000年（Berman et al.）首次报道亚麻醉剂量静脉氯胺酮快速减轻抑郁症状，后续研究显示单次输注疗效持续数天至1周，重复给药对难治性抑郁患者症状可持续数周，meta分析支持给药后24小时内起效，单次持续≤7天，多次持续数周。其药理核心是NMDA受体非竞争性拮抗，临床前涉及NMDA/AMPA受体信号、GSK-3β抑制、BDNF-TrkB与mTOR通路：
• GSK-3β（丝氨酸/苏氨酸激酶）参与能量代谢、突触可塑性、基因表达、凋亡，氯胺酮可能通过抑制GSK-3β影响突触发生，但单独抑制GSK-3β不能完全重现其行为效应，提示其为复杂机制的一部分；
• NMDA/AMPA受体是兴奋性传递核心：氯胺酮作为NMDA受体开放通道阻滞剂，其抑制可能触发快速稳态反应，增加BDNF等蛋白翻译，激活mTOR通路促进突触发生与功能强化；AMPA受体阻断剂NBQX可削弱氯胺酮的行为与突触效应，提示AMPA介导传递是其抗抑郁样效应的关键；
• BDNF-TrkB通路：氯胺酮通过抑制eEF2激酶（CaMKIII）促进BDNF翻译，增强突触可塑性；海马切片中AMPA激活通过BDNF释放/TrkB激活增加树突蛋白翻译；氯胺酮也可通过AMPA依赖机制增强海马/前额叶mTOR信号与BDNF水平，内侧前额叶皮层注射BDNF中和抗体可消除强迫游泳试验中的抗抑郁效应。
5.7 氯胺酮立体异构体
氯胺酮立体异构体（(R)-氯胺酮与(S)-氯胺酮）因临床限制（监管、不良 反 应 ） 受 关
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