胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种对营养敏感的激素，传统上以其在血糖稳态和食物摄入控制中的作用而闻名。然而，其受体（GLP-1R）在大脑中控制复杂认知过程的神经环路中广泛表达。这提示GLP-1信号系统可能作为一个关键的代谢-认知接口，动态地根据内部能量状态来调节行为与认知输出。
1 奖赏与动机
奖赏与动机是驱动生物体寻求愉悦刺激（如可口食物和成瘾性药物）的基本生存过程。中脑腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（ACB）等脑区的多巴胺能神经回路是这些过程的核心。大量证据表明，GLP-1R信号能够调节这些与奖赏相关的行为。
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临床前证据：
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食物摄入：内源性GLP-1主要由孤束核（NTS）中表达前胰高血糖素（PPG）的神经元产生，并直接投射和释放到VTA与ACB，为食物奖赏提供生理性“刹车”。药理性GLP-1R激动剂（如艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）无论是全身给药还是中枢给药，都能抑制对可口食物的动机性寻求。具体机制包括：直接作用于VTA和ACB的GLP-1R，可减少高脂饮食摄入和降低为获取蔗糖奖赏的操作性反应；通过抑制中脑边缘多巴胺信号，降低食物的强化属性；此外，在丘脑室旁核（PVT）、外侧臂旁核（lPBN）和海马等脑区的GLP-1R激活也能抑制享乐性进食。
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物质使用障碍：GLP-1R激活对奖赏的调节作用延伸至成瘾性物质，因其与食物奖享共享重叠的神经回路。研究表明，GLP-1R激动剂能减弱对酒精、尼古丁、精神兴奋剂（如可卡因、苯丙胺）和阿片类物质的奖赏效应。例如，系统性给予艾塞那肽可减少酒精摄入、可卡因自我给药，并削弱药物诱导的伏隔核多巴胺释放。其作用脑区不仅限于VTA和ACB，也涉及NTS、海马和外侧隔核等。一个普遍机制是GLP-1R激活招募VTA内的GABA能神经元群，增加对多巴胺能神经元的抑制性张力，从而抑制多巴胺信号。
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临床证据：
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食物摄入：在人类中，GLP-1R激动剂治疗能减少能量摄入、对高热量食物的渴求，并改善主观进食控制感。神经影像学研究显示，肥胖个体对食物线索的神经反应增强，而GLP-1R激动剂治疗可使之正常化，表明其降低了食物线索的激励显著性。
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物质使用障碍：临床研究显示，GLP-1R激动剂（如艾塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）可减少酒精使用障碍患者的酒精渴求和重度饮酒天数，并改变与奖赏相关脑区（如腹侧纹状体）的神经反应。对于尼古丁使用障碍，GLP-1R激动剂能持续减轻戒烟后的体重增加，但对戒烟成功率的影响结果不一。针对可卡因和阿片使用障碍的临床证据仍在积累中，多项临床试验正在进行。
2 情感与焦虑障碍
情感（心境）障碍和焦虑障碍是常见的共病精神疾病。GLP-1R信号对这类行为的影响呈现出复杂且有时是双向的特点，很大程度上取决于治疗持续时间。
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临床前证据：
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在啮齿类动物模型中，急性GLP-1R激活（如全身或侧脑室注射艾塞那肽）通常会增加焦虑样行为和抑郁样行为（如在强迫游泳测试中不动时间增加）。这种急性促焦虑效应可能与激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）水平升高有关。
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相反，慢性给予GLP-1R激动剂（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）在各种抑郁模型（如慢性不可预知应激、社会挫败应激、糖尿病模型、高脂饮食诱导的肥胖模型）中，通常表现出抗抑郁和抗焦虑效应。这些效应似乎独立于体重减轻，可能涉及神经保护、抗炎、稳定肠-脑轴等间接机制。
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临床证据：
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大多数临床数据分析并未发现GLP-1R激动剂治疗会增加自杀意念或行为的风险；相反，一些研究提示其风险可能低于其他降糖药。关于对抑郁和焦虑障碍的影响，结果不一。部分大型观察性研究显示，使用GLP-1R激动剂（如司美格鲁肽、替尔泊肽）与较低的抑郁和焦虑诊断风险相关。然而，也有研究报告长期使用可能增加抑郁和焦虑风险。目前总体认为，GLP-1R激动剂治疗糖尿病或肥胖并未呈现明确的情感障碍风险升高信号，但其在非代谢病人群中的影响仍需进一步研究。
3 学习与记忆
2型糖尿病（T2DM）和肥胖是认知衰退和痴呆的明确风险因素。临床前研究表明，GLP-1R信号具有神经保护和认知增强作用。
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临床前证据：
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GLP-1R激动剂在细胞水平上表现出神经保护作用，如促进神经突生长、保护海马神经元免受谷氨酸诱导的凋亡。
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它们能增强海马长时程增强（LTP），这是记忆编码的核心机制。利拉鲁肽中枢给药可增强LTP，而GLP-1R拮抗剂Ex-9会损害LTP，提示内源性GLP-1张力有助于基础突触可塑性。
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在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，GLP-1R激动剂（如利拉鲁肽）和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双重受体激动剂可减少Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，改善记忆，并增强突触可塑性。
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遗传学研究支持GLP-1R在认知中的作用，敲除GLP-1R会导致学习缺陷，而海马GLP-1R过表达则改善学习记忆。
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临床证据：
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基于人群的研究一致表明，与使用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或磺酰脲类药物相比，使用GLP-1R激动剂与阿尔茨海默病和全因痴呆的风险降低相关。
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神经影像学研究显示，GLP-1R激动剂（如艾塞那肽）可调节大脑葡萄糖代谢，并与记忆编码期间特定的海马激活模式相关。
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然而，针对已确诊的轻度阿尔茨海默病患者的大型3期临床试验（EVOKE和EVOKE+研究）结果显示，司美格鲁肽并未能显著减缓认知衰退。这提示GLP-1R激动剂作为单一疗法对已确立的AD可能效果有限，但其在疾病更早阶段、特定代谢亚组、或与其他疗法联用中可能仍有潜力。不同GLP-1R激动剂的血脑屏障穿透能力差异（如利拉鲁肽穿透性高于司美格鲁肽）可能也是影响其中枢疗效的关键因素。
5 讨论
GLP-1R在认知过程中的广泛影响与其受体在整个中枢神经系统的广泛表达一致。GLP-1作为能量状态的关键内感信号，其核心功能是将行为与认知（动机、情感、记忆）与内部代谢状态相协调。
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对奖赏的抑制：GLP-1R信号抑制奖赏回路活动，减少基于努力的食物寻求，这在能量平衡为正时是一种节约成本的决策。这种效应扩展到成瘾药物，表明其药理学激活可用于抑制其他形式的动机性寻求。
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对情感的双向调节：GLP-1R信号以能量依赖的方式塑造情感行为。急性激活可能通过参与应激相关回路，表现出短暂的焦虑/抑郁样表型，反映了从外部探索到内部调节的转变，以应对摄入食物可能带来的生理需求。相反，长期治疗可能标志着持续的能量充足，并与促进抗焦虑和抗抑郁效应的神经可塑性适应相关。
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对记忆的增强：GLP-1R信号表明食物已成功获得和消耗，有利于编码与成功进食事件相关的环境信息。因此，GLP-1R信号能增强突触可塑性和学习记忆功能，尤其是在海马回路中。
其作用机制可能通过多重并行途径介导：直接中枢作用（穿透血脑屏障，作用于VTA、ACB、海马等脑区的GLP-1R，调节多巴胺能张力、突触可塑性、神经炎症等）；外周神经通路（通过迷走神经传入神经元上的GLP-1R，经脑干-隔核-海马通路上调认知功能）；以及间接代谢改善（通过改善血糖、减轻体重、降低炎症等，缓解对神经回路的代谢和炎症应激）。
未来研究需解决几个关键问题：包括个体反应差异、性别差异的影响、以及区分GLP-1R直接神经元效应与体重减轻等间接后果的贡献。尽管在认知和精神疾病方面的证据仍处于早期阶段，但现有证据共同支持GLP-1R信号作为代谢-认知接口的模型，其通过协调对动机、情感和记忆的影响，将内部能量状态与行为输出对齐，为治疗代谢、情感和认知障碍提供了新的视角和潜在靶点。
