将MRD（医学反应评估）作为CLL（慢性淋巴细胞白血病）加速审批的早期评估指标

慢性淋巴细胞白血病（CLL）中可测量无残留疾病（MRD）作为早期终点的研究进展。分析FDA对替代终点和中间终点的指导，综述MRD检测方法（流式细胞术、NGS、ASO-PCR）及临床数据，强调uMRD4（<10^-4）与PFS、OS的强相关性，探讨其在加速审批中的应用及未来方向。

Jacob D. Soumerai | William G. Wierda

哈佛医学院，麻省总医院布里格姆癌症研究所，波士顿，马萨诸塞州，55 Fruit Street，02114

摘要

本文综述了慢性淋巴细胞白血病（CLL）中可测量的残留疾病（MRD）的相关内容。近年来CLL治疗的进展使得患者的无进展生存期（PFS）中位数达到了6-9年，这一进展可能会阻碍进一步的治疗突破，因为需要多年的随访才能通过随机试验验证PFS的改善。越来越多的证据表明，在检测限<10^-4>下无法检测到MRD（uMRD4）与接受固定疗程治疗的CLL患者的PFS结果密切相关。因此，应将MRD作为CLL的早期评估指标。本文总结了美国食品药品监督管理局（FDA）关于替代终点和中间终点的指导原则，介绍了目前用于CLL的MRD检测方法，回顾了评估uMRD4对CLL患者生存影响的临床试验数据，探讨了其在不同作用机制治疗方案中的预后作用，并重点介绍了正在进行的将治疗结束时uMRD4状态作为固定疗程治疗加速批准早期终点的研究工作。

引言

靶向治疗的显著进展使得慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展生存期（PFS）显著延长。目前批准的靶向疗法（如BTK抑制剂和BCL2i抑制剂）在治疗初期的CLL患者中的预期PFS中位数超过6-9年。因此，这些患者需要等待多年才能看到新的靶向药物和联合疗法带来的PFS益处。迫切需要开发能够可靠预测临床疗效的早期评估指标。在治疗结束时无法检测到MRD（uMRD4）与接受固定疗程化疗（CIT）和BCL2i抑制剂治疗的CLL患者的PFS及总体生存期（OS）结果密切相关。成功将uMRD4状态作为早期监管终点，有助于加速新药物的批准，从而更及时地为CLL患者带来疗效提升并推动治疗进展。本文总结了FDA关于替代终点和中间终点的指导原则，介绍了目前用于CLL的MRD检测方法，回顾了相关临床试验数据，并对正在进行的将uMRD4状态作为治疗结束时评估指标以加速固定疗程治疗批准的工作进行了评论。

部分内容摘录

FDA关于替代终点和中间终点的指导

FDA批准新疗法需要证明其临床疗效，即直接反映患者感受、功能或生存情况的指标。PFS和OS是CLL三期试验中常用的临床终点，但近年来治疗的进步使得PFS中位数达到了6-9年，而OS中位数已接近同龄未受影响人群的水平。然而，这些生存期的改善反而可能阻碍进一步的治疗进展。

CLL中的当前监管终点

OS、PFS和持久客观缓解率（ORR）是CLL药物开发的常用监管终点，其中PFS通常是治疗初期CLL三期试验的主要评估指标。 总体生存期（OS）：OS是从治疗开始日期（或三期试验中意向治疗分析的随机化日期）计算至死亡日期。OS是评估临床疗效的金标准。

MRD检测方法

目前用于MRD评估的主要方法包括流式细胞术和分子检测技术，后者包括下一代测序（NGS）和等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应（ASO-PCR）。这些方法在灵敏度、操作要求和监管状态方面存在显著差异。 流式细胞术：欧洲CLL研究计划（ERIC）标准化了基于六色流式细胞术的MRD检测方法，该方法利用了广泛可用的表面标志物。

MRD与CLL患者的生存结果

将MRD作为CLL早期评估指标的发展与CLL治疗方式的变化密切相关。早期研究探讨了MRD定量对PFS的影响，引起了人们对MRD作为潜在监管终点的兴趣。

结论：将MRD发展为CLL治疗的加速批准早期终点

我们正与学术界、工业界合作伙伴及FDA合作，评估（1）治疗结束时uMRD4状态与iwCLL完全缓解（CR）的关系，以及（2）治疗结束时uMRD4状态与iwCLL部分缓解（PR）的关系，以确定这些指标是否能够合理预测临床疗效（通过PFS来衡量）。现有数据表明，治疗对MRD的影响并不能完全反映药物的全面疗效。

未来方向

CLL领域的试验已开始结合MRD指导进行治疗决策。这些方法有望改善临床疗效，但需确保不会影响事件发生时间或引发不可预见的安全问题（例如因过度治疗某些患者而导致的问题）。虽然MRD指导的治疗可能提高uMRD4的比例，但是否能够转化为更长的PFS尚待验证。正在进行的CLL18试验正在对此进行随机化研究。

作者贡献声明

Jacob D. Soumerai：负责文章的撰写和编辑工作。 William G. Wierda：也参与了文章的撰写和编辑工作。

利益冲突声明

Jacob D. Soumerai从AstraZeneca、BeOne、Bristol-Myers Squibb、Grifols、Genentech/Roche、LOXO/Lilly和Merck公司获得了咨询费用，并获得了Adaptive Biotechnologies、BeOne、BostonGene、Genentech/Roche、GlaxoSmithKline和Takeda公司的研究支持；同时他还获得了美国国立卫生研究院国家癌症研究所（Award Number K08CA270202）的资助。William G. Wierda则获得了AbbVie/Pharmacyclics、AstraZeneca/Acerta、Genentech/Roche和LOXO公司的研究支持。