疟疾，这种由疟原虫引起的古老寄生虫病，至今仍在全球许多地区肆虐，对公共卫生构成严重威胁。疟原虫的生命周期在人类和蚊子之间循环往复，蚊子在叮咬感染者时吸入含有疟原虫配子体的血液，疟原虫随后在蚊子体内发育成熟，当蚊子再次叮咬时便将寄生虫传播给下一个人。因此，阻断疟原虫从人到蚊的传播，是控制疟疾蔓延的关键环节。传统的控制策略，如蚊帐、杀虫剂和抗疟药物，虽然有效，但正面临耐药性等挑战。近年来，针对疟原虫传播阶段的疫苗，例如靶向配子体表面蛋白Pfs25的单克隆抗体，显示出阻断传播的潜力，但其效力在复杂的环境和生物因素影响下仍有提升空间。一个有趣但长期被忽视的问题是：感染疟原虫的宿主，其体内的变化是否会“帮助”疟原虫更顺利地进入蚊子并完成传播？此前研究发现，疟原虫血液期感染会显著增加宿主外周血中的免疫细胞数量，但这些细胞在疟疾传播中究竟扮演何种角色，却如同一个未被点亮的盲区。
为了揭开这个谜团，研究人员开展了一项探索宿主免疫细胞如何影响疟疾传播的研究。他们的工作揭示了一个意想不到的“助攻”机制：宿主血液中的巨噬细胞和单核细胞，竟然会被疟原虫“策反”，在进入蚊子中肠后，通过一种名为清道夫受体A（SR-A）的分子，像清道夫一样吞噬掉蚊子肠道内那些原本能抑制疟原虫发育的“好”细菌。这一发现不仅为理解疟疾传播的复杂生态提供了全新视角，更重要的是，它指出了一个全新的干预靶点——通过阻断SR-A，可以保护这些有益菌，从而极大地增强现有传播阻断策略（如抗Pfs25抗体）的效果，甚至实现传播的完全阻断。这项研究为解决疟疾防控难题开辟了新的道路，其成果已发表于《Nature Communications》期刊。
研究人员运用了多种关键技术方法以验证其假说。在技术层面，他们构建了表达恶性疟原虫Pfs25蛋白的转基因伯氏疟原虫（Plasmodium berghei-pfs25）模型，用于模拟传播过程。通过流式细胞术结合特异性细胞表面标志物，对感染宿主外周血及蚊中肠内容物中的免疫细胞（如巨噬细胞/单核细胞、中性粒细胞、NK/NKT细胞）进行了精准的鉴定和定量分析。为了探究免疫细胞的清除机制，他们使用了抗SR-A中和抗体进行功能阻断实验，并通过体外细菌吞噬实验验证了SR-A介导的非调理吞噬作用。此外，研究还采用了16S rRNA基因测序技术，分析了蚊中肠道菌群的组成变化。在人体相关性验证方面，研究利用了来自疟疾感染者的血液样本进行体外喂养实验。
研究结果
巨噬细胞/单核细胞，而非中性粒细胞或NK/NKT细胞，是增强疟疾传播的关键免疫细胞亚群
通过比较感染疟原虫与未感染小鼠的外周血，研究人员发现感染后巨噬细胞/单核细胞数量显著增加。当用含有这些细胞的感染血饲喂蚊子时，疟原虫在蚊体内的感染率和感染密度（卵囊数）都显著高于用不含这些细胞的血液（经抗体耗竭后）饲喂的组别。相比之下，耗竭中性粒细胞或NK/NKT细胞并未显著影响传播效率。在人体样本的体外实验中，去除单核细胞同样降低了疟原虫对蚊子的感染性。这直接证明，是宿主来源的巨噬细胞/单核细胞特异性增强了疟疾传播。
进入蚊中肠的巨噬细胞/单核细胞通过抑制特定细菌的生长来促进传播
研究人员追踪了这些细胞的去向，发现它们确实能随血餐进入蚊子中肠并存活一段时间。进一步分析蚊中肠道菌群发现，当有宿主巨噬细胞/单核细胞存在时，几种已知具有传播阻断潜力的细菌，如按蚊伊丽莎白金菌（E. anophelis）、宋内志贺菌（S. sonnei）和产酸克雷伯菌（K. oxytoca）的丰度显著降低。而如果事先在血餐中去除这些免疫细胞，这些细菌的丰度则得以恢复。这表明，这些免疫细胞通过抑制蚊中肠内“抗疟”细菌的生长，为疟原虫的发育扫清了障碍。
SR-A介导的非调理吞噬作用是巨噬细胞/单核细胞清除细菌的关键机制
为了阐明免疫细胞如何清除细菌，研究人员聚焦于清道夫受体A（SR-A）。SR-A是巨噬细胞表面一种重要的模式识别受体，能够不依赖抗体等调理素直接识别并吞噬多种病原体相关分子。实验表明，在感染血中，巨噬细胞/单核细胞表面的SR-A表达上调。在体外，这些细胞能有效吞噬上述几种传播阻断细菌，而使用抗SR-A中和抗体阻断该受体后，吞噬作用被显著抑制。在蚊子体内实验中，在血餐中加入抗SR-A抗体，可以保护蚊中肠内的这些细菌不被清除。
靶向SR-A的抗体可增强抗Pfs25单克隆抗体的传播阻断效力
基于以上发现，研究人员提出了一个组合干预策略。抗Pfs25单克隆抗体（mAb）本身能靶向疟原虫配子体表面蛋白，抑制其发育。单独使用时，它能部分降低传播。但当抗Pfs25 mAb与抗SR-A中和抗体联合使用时，产生了强大的协同效应。这种组合不仅能更有效地保护蚊中肠内的有益菌群，还使得Pfs25转基因伯氏疟原虫的传播被几乎完全阻断。这证明，解除宿主免疫细胞对蚊肠道菌群的抑制，能极大地提升现有传播阻断工具的效能。
研究结论与意义
本研究系统地揭示了一个“宿主-寄生虫-媒介微生物组”三方互作的新机制：疟原虫感染招募宿主巨噬细胞/单核细胞至外周血，这些细胞随血餐进入蚊子中肠后，通过其表面的SR-A受体对蚊肠道内具有传播阻断功能的细菌进行非调理吞噬，从而清除了抑制疟原虫发育的微生态障碍，最终促进了疟疾传播。这一发现具有多重重要意义。在理论层面，它首次将宿主固有免疫细胞直接置于疟疾传播生态位调控的核心位置，刷新了对传播环节复杂性的认知。在转化应用层面，研究提出了一个创新的“一石二鸟”式阻断策略：使用抗SR-A抗体。该策略一方面通过保护蚊肠道有益菌来间接抑制疟原虫，另一方面还能与直接靶向疟原虫的抗Pfs25单克隆抗体产生强效协同，实现近乎完全的传播阻断。这为开发新一代的疟疾传播阻断工具，特别是与现有单抗或疫苗联用的佐剂或增效剂，提供了全新的靶点和强有力的概念验证。该研究强调了在防控媒介传播疾病时，综合考虑宿主、病原和媒介微生物组三方互作的重要性，为其他类似疾病的防控研究提供了可借鉴的新范式。
