在过去十年中，癌症治疗经历了从传统细胞毒性化疗向分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的重大转变（Tsvetkov等人，2022年；Cobine和Brady，2022年；Guo等人，2024年）。尽管取得了显著进展，但这些治疗方法的临床效果常常受到治疗耐药性和患者高度异质性的限制（Chen等人，2022年；Xie等人，2023年）。这种耐药性的一个未被充分探索的方面在于肿瘤细胞的代谢可塑性，这使得肿瘤细胞能够动态适应以逃避治疗压力（Liu等人，2023年）。在这种背景下，发现新的调控细胞死亡形式并揭示其内在的代谢脆弱性成为癌症研究的重要方向。
铜死亡是一种新近定义的铜依赖性调控细胞死亡形式，因其与线粒体代谢的密切关联而受到广泛关注（Tsvetkov等人，2022年）。与凋亡、坏死（necroptosis）或铁死亡等先前已知的死亡机制不同，铜死亡是由铜干扰三羧酸（TCA）循环中的脂酰化蛋白引起的，最终导致蛋白质毒性应激和细胞死亡（Tang等人，2020年；Wang等人，2023年；Eaton等人，2022年；Wu等人，2023年）。这一独特机制对于理解肿瘤的代谢依赖性和治疗脆弱性具有重要意义。
铜死亡的出现不仅扩展了调控细胞死亡的概念框架，还揭示了铜稳态与肿瘤代谢脆弱性之间的潜在联系（Peng等人，2025年；Liu等人，2024年；Li等人，2025年）。在肿瘤学中，这一联系尤为重要，因为铜是参与血管生成、转移和氧化还原信号传导的多种酶的必需辅因子，这些酶长期以来被认为与肿瘤进展有关（Mistry等人，2011年；Xie等人，2023年）。因此，铜稳态的失调不仅可能促进恶性生长，还可能影响对传统和靶向治疗的反应（Yan等人，2025年）。具有强线粒体依赖性、铜转运异常或代谢可塑性有限的肿瘤可能更容易受到铜死亡诱导策略的影响（Liang等人，2025年；Chen等人，2026年）。此外，由于铜死亡与铜依赖性的线粒体崩溃和蛋白质毒性应激相关，它还可能产生下游的免疫效应，包括增强抗原呈递和肿瘤微环境的重塑（Qin等人，2023年）。
除了这些代谢后果外，铜死亡还可能具有更广泛的免疫学意义。新兴证据表明，在某些条件下，铜死亡可以表现出免疫原性细胞死亡（ICD）的特征，如释放损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤相关抗原，从而促进树突状细胞（DC）成熟和随后的细胞毒性T细胞激活（Xue等人，2023年；Chen等人，2025年；Chen等人，2025年）。这些观察结果表明，诱导铜死亡不仅可以消灭肿瘤细胞，还有助于创造更有利于免疫反应的肿瘤微环境，从而可能提高对ICIs的敏感性。然而，这一概念仍需谨慎解读。
尽管已有研究表明，关键铜死亡相关基因（CRGs）如FDX1、LIAS和DLAT的表达与多种癌症类型的免疫细胞浸润模式和患者预后相关，但这些关联本身并不能确立其免疫调节功能（Rumin等人，2024年；Xu等人，2023年；Yang等人，2025年）。这些发现支持铜死亡可能是铜依赖性代谢应激与抗肿瘤免疫之间一个有前景但尚未完全明确的接口的假设。
尽管对铜死亡的研究兴趣日益增加，但仍有一些关键问题尚未解决。细胞对铜死亡的敏感性背后的精确分子机制尚未完全阐明，铜动态与靶向药物（包括激酶抑制剂）疗效之间的相互作用也很大程度上尚未被探索。最重要的是，铜死亡诱导可能与免疫治疗协同作用以克服治疗耐药性的假设尚未得到充分的临床证据支持。在这篇综述中，我们总结了当前对铜死亡的理解，对其分子机制进行了批判性分析，并评估了其在靶向治疗和免疫调节之间作为治疗桥梁的潜在作用。总体而言，现有证据支持铜死亡可能在癌症治疗中帮助弥合代谢脆弱性和免疫调节之间的差距，尽管这一观点仍需根据具体情境来确定，并且尚未在临床上得到验证。我们建议深入理解这种铜依赖性的代谢脆弱性，以优化克服治疗耐药性的策略，并为将金属生物学整合到精准肿瘤学中提供理论支持。
