日益严重的全球抗菌素耐药性（AMR）危机对人类健康和社会经济稳定构成了最严重的威胁之一。医学和农业中抗生素的过度使用和滥用加速了耐药性病原体的传播，破坏了数十年的临床进展。世界卫生组织预测，到2030年，AMR可能导致数千万人陷入极端贫困，并在本世纪中叶造成大量死亡和重大经济损失[1]。天然产物（NP）是一种由生物体生物合成并从生物来源（如植物、微生物、海洋生物或动物）中分离出来的结构明确的化学实体，通常是该生物体初级或次级代谢的产物。历史上，主要来自微生物的天然产物一直是大多数临床使用抗生素（如青霉素、四环素、万古霉素和达托霉素）的不可或缺的来源[2, 3, 4]。然而，自20世纪中叶以来，由于传统土壤筛选方法反复发现已知化合物结构，新型抗生素的发现率有所下降。这一放缓促使人们开始探索替代的生物群落和获取先前隐藏的生物合成潜力的方法[4]。因此，目前的努力转向了那些在分类学和代谢学上具有独特性的未探索环境。这些栖息地——从极端生态系统到宿主相关的微生物群落——代表了巨大的化学多样性宝库（图1）。深海沉积物、热液喷口、极地永久冻土、高盐湖泊以及酸性或碱性泉水等极端环境施加了强烈的选择压力，促使能够合成具有潜在抗菌活性的特殊次级代谢物的微生物进化[5, 6, 7, 8]。同样，宿主相关的微生物组（包括海洋无脊椎动物[9]、植物[10]、昆虫[11]、动物[12, 13]和人类[14]的微生物组）是动态的生态系统，在其中密切的共生关系促进了生物合成基因的交换和生物活性代谢物的产生。特别是，人类共生细菌已被证明能够产生低毒性的抗菌化合物，这些化合物可能调节宿主防御和微生物组平衡。除此之外，来自极端环境和传统环境的未培养和被忽视的微生物类群仍然是很大程度上未被研究的遗传和代谢资源[15, 16]。此外，最近从古菌中发现的隐秘肽（EPs）表明，高等生物及其相关的隐秘肽也可能具有未被充分认识的抗菌潜力[17]。
这篇简短综述重点介绍了来自未探索环境的抗菌发现方面的最新进展，强调了传统分离技术、多组学驱动策略和人工智能（AI）辅助工具的整合如何加速了对特定代谢物的获取。我们从三个角度讨论了代表性案例：（I）依赖培养的策略（包括原位培养、iChip/扩散室、共培养和经典分离方法），这些方法重新打开了通往独特栖息地中新代谢物的途径；（II）基于组学的挖掘（基因组、宏基因组、代谢组）和合成生物学手段，用于获取隐秘生物合成基因簇（BGCs），尤其是来自宿主相关微生物组的基因簇；（III）AI驱动的未知微生物谱系中新代谢物的发现，包括古菌，这些方法加速了候选化合物的选择和设计（图1）。最后，我们概述了整合生态学、基因组学、合成生物学和AI以解锁下一代抗菌药物特殊代谢途径的新兴挑战和机遇。
