氨基酸，这些构成生命的基础单元，在细胞中扮演着远比“蛋白质建筑材料”更为复杂的角色。在实体肿瘤错综复杂的“战场”——肿瘤微环境（TME）中，氨基酸代谢已成为决定战局的关键因素，深刻影响着肿瘤细胞与浸润免疫细胞的命运，塑造着免疫应答的走向。这篇综述将带我们深入探索这个代谢竞技场，揭示氨基酸如何成为一把“双刃剑”，在促进肿瘤生长的同时，也为免疫治疗提供了新的突破点。
氨基酸在肿瘤生物学中的影响：一般机制
肿瘤细胞与免疫细胞共享着氨基酸的代谢通路、受体和转运蛋白。这意味着，在TME这场资源争夺战中，谁更能“抢夺”和利用氨基酸，谁就可能占据上风。肿瘤细胞可以通过竞争性消耗氨基酸（如精氨酸、甲硫氨酸），导致免疫细胞陷入“代谢性饥饿”，从而功能受损甚至死亡。相反，活化的免疫细胞也可能通过降解或消耗特定氨基酸来抑制肿瘤生长。
这种营养争夺战会触发细胞的适应性反应。例如，氨基酸匮乏可激活一般性调控阻遏蛋白激酶2（GCN2），这可能在特定免疫细胞中促进抗肿瘤免疫，也可能导致肿瘤细胞表达程序性死亡配体1（PD-L1）等分子以实现免疫逃逸。此外，亮氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸和色氨酸等氨基酸能够诱导哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活。mTOR通路像是一个“生长总开关”，促进细胞增殖和大分子合成，但同时也会抑制AMP活化蛋白激酶（AMPK）和巨自噬（简称自噬）过程。自噬是一个“细胞回收再利用”系统，能降解蛋白质为氨基酸，帮助细胞应对压力。因此，氨基酸通过激活mTOR，一方面可能促进肿瘤细胞增殖，另一方面又可能削弱其应对缺氧、营养缺乏等压力的能力。有趣的是，阻断肿瘤细胞的自噬和氨基酸摄取，能产生协同抗肿瘤效应。
甲硫氨酸、半胱氨酸和赖氨酸在肿瘤生物学中的作用
甲硫氨酸是一种必需氨基酸，其代谢产物如S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是关键的甲基供体，参与DNA和组蛋白的甲基化，从而影响表观遗传景观。在免疫细胞中，甲硫氨酸代谢具有双重性。在肝细胞癌模型中，肿瘤的甲硫氨酸代谢会通过DNA甲基化驱动CD8+T细胞耗竭，上调PD-1表达，同时抑制IRF4、TCF7等重要基因。然而，在T细胞激活早期，甲硫氨酸对于钙激活钾通道（KCa3.1）的甲基化至关重要，能防止T细胞过度激活和早期耗竭。在黑色素瘤模型中，肿瘤细胞通过高表达甲硫氨酸转运蛋白SLC43A2，竞争性剥夺T细胞的甲硫氨酸，抑制其功能；而补充甲硫氨酸或抑制该转运蛋白，则能恢复T细胞活性。甲硫氨酸还能通过甲基化环GMP-AMP合成酶（cGAS）抑制干扰素刺激基因（STING）通路和I型干扰素（IFN-I）的产生。因此，饮食限制甲硫氨酸在结直肠癌和黑色素瘤模型中，反而能增强cGAS活化和抗肿瘤免疫。在巨噬细胞中，甲硫氨酸可促进M1型（促炎）极化，但来自凋亡细胞的甲硫氨酸又能通过甲基化双特异性磷酸酶4（Dusp4）来促进炎症消退。在肿瘤细胞中，甲硫氨酸耗竭可能导致受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）去甲基化而被激活，引发细胞死亡和炎症。
半胱氨酸是合成抗氧化剂谷胱甘肽的关键前体，对抵抗氧化应激和铁死亡至关重要。抑制肿瘤细胞的胱氨酸（半胱氨酸的二聚体）摄取或使用半胱氨酸酶消耗胞外半胱氨酸，可诱导肿瘤细胞铁死亡。但同样，半胱氨酸对于T细胞在氧化应激下的存活和功能也至关重要，其剥夺会导致CD8+T细胞铁死亡和功能障碍。
赖氨酸作为必需氨基酸，其分解代谢产物乙酰乙酸可诱导乳腺癌细胞自噬和衰老，抑制增殖。但赖氨酸也能通过组蛋白巴豆酰化修饰，抑制IFN-I信号通路，削弱CD8+T细胞和树突状细胞（DCs）的功能。在肝细胞癌中，肿瘤细胞通过SLC3A2竞争摄取赖氨酸，导致T细胞内信号转导和转录激活因子3（STAT3）水平下降，功能受损。在胶质母细胞瘤中，赖氨酸能保护肿瘤细胞抵抗精氨酸来源的一氧化氮和溶酶体应激。
苏氨酸
苏氨酸可通过代谢生成SAM，影响一碳代谢和表观遗传。它还是N6-苏氨酰氨基甲酰腺苷（t6A）tRNA修饰酶YRDC的关键底物，该修饰对翻译机器至关重要。在胶质母细胞瘤中，消耗苏氨酸可通过抑制YRDC而抑制肿瘤生长。苏氨酸也能代谢为丙酮酸和乙酸，后者可通过影响组蛋白乙酰化来调控基因表达，例如上调c-Myc和PD-L1表达，或促进缺氧条件下的肿瘤细胞分化。
精氨酸
精氨酸在免疫调节中扮演着典型的“双重角色”。在髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞中，精氨酸酶1（ARG1）高表达，消耗微环境中的精氨酸，并产生鸟氨酸和多胺。这会导致T细胞增殖受损（通过GCN2和CD3ζ链下调）、功能抑制，并促进调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制功能。在乳腺癌模型中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）消耗精氨酸合成多胺，引发DNA去甲基化等表观遗传改变，导致PD-L1、IL-10和TGFβ表达增加，进一步抑制CD8+T细胞。精氨酸缺乏也会损害自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。然而，精氨酸又是激活的T细胞、M1型巨噬细胞（通过诱导型一氧化氮合酶iNOS产生一氧化氮）的重要代谢燃料。在Tregs中，线粒体精氨酸酶2（ARG2）的表达能增强其代谢适应性和抑制功能。
对于肿瘤细胞，精氨酸代谢同样复杂。在结直肠癌中，精氨酸可通过eNOS产生一氧化氮促进血管生成，并通过Wnt通路加速肿瘤进展。然而，在多发性骨髓瘤模型中，M2型巨噬细胞表达精氨酸酶消耗精氨酸，却能导致肿瘤细胞“饿死”。在乳腺癌中，精氨酸剥夺会通过限制乙酰辅酶A的可用性，降低组蛋白乙酰化和氧化磷酸化（Oxphos），从而抑制肿瘤生长。
谷氨酰胺
谷氨酰胺是肿瘤细胞和增殖免疫细胞的关键营养和生物合成前体。肿瘤细胞通常大量摄取谷氨酰胺，用于合成核苷酸、氨基酸和抗氧化分子谷胱甘肽。抑制谷氨酰胺代谢（如用化合物968或CB-839）可抑制多种肿瘤生长。然而，在某些胰腺导管腺癌中，抑制谷氨酰胺酶反而可能通过激活核因子κB（NF-κB）通路促进肿瘤进展。在KRAS驱动的肿瘤中，谷氨酰胺缺乏可诱导自噬作为代偿。
在免疫细胞中，谷氨酰胺对T细胞激活、分化和记忆形成至关重要。但Tregs也依赖谷氨酰胺代谢来维持其抑制功能。在乳腺癌中，肿瘤细胞通过高表达谷氨酰胺转运蛋白ASCT2竞争性剥夺T细胞的谷氨酰胺，导致其功能衰竭。胶质瘤干细胞则能外排谷氨酰胺，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）功能。因此，靶向谷氨酰胺代谢需要权衡其对肿瘤和免疫细胞的不同影响。
丝氨酸、甘氨酸及其一碳代谢
丝氨酸和甘氨酸是叶酸循环和一碳代谢的关键，为嘌呤、胸苷酸和SAM的合成提供一碳单位，影响核苷酸合成和表观遗传。在肿瘤细胞中，丝氨酸合成通路（SSP）经常被上调。抑制丝氨酸合成或剥夺丝氨酸/甘氨酸，可抑制肿瘤生长并增强氧化应激。但在某些肺癌中，丝氨酸剥夺可能通过激活GCN2-ATF4通路增强肿瘤干细胞特性。在结直肠癌中，饮食补充丝氨酸/甘氨酸可通过改变肿瘤微生物组和T细胞代谢来抑制肿瘤生长。
对于免疫细胞，丝氨酸对T细胞和B细胞的增殖、抗体产生至关重要。然而，Tregs也利用丝氨酸代谢来维持其功能。在肿瘤模型中，肿瘤细胞消耗丝氨酸会损害CD8+T细胞的扩增和效应功能。
色氨酸及其代谢
色氨酸代谢，特别是吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶2（TDO2）催化的犬尿氨酸通路，是经典的免疫抑制机制。色氨酸耗竭激活GCN2，而犬尿氨酸等代谢物激活芳香烃受体（AhR），共同抑制T细胞功能，促进Tregs和MDSCs。因此，IDO1抑制剂曾被广泛研究，但在临床III期试验中与免疫检查点抑制剂联用未显示显著益处。这可能是因为肿瘤存在代偿机制（如上调TDO2）或该通路的复杂性。最新研究发现，AhR的激活具有背景依赖性，在某些情况下反而能促进抗肿瘤免疫。此外，肿瘤细胞自身的色氨酸代谢也能影响其免疫原性和对化疗的反应。
支链氨基酸（BCAAs）：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸
支链氨基酸，尤其是亮氨酸，是mTORC1的强力激活剂。在肿瘤细胞中，BCAAs通过激活mTORC1促进生长。在免疫细胞中，亮氨酸对于T细胞激活和功能至关重要，但也能促进Tregs的抑制功能。在胰腺癌中，肿瘤细胞通过上调BCAA转运蛋白SLC43A2竞争性剥夺T细胞的亮氨酸，导致其功能障碍。因此，调控BCAA可用性需要精细的平衡。
天冬酰胺
天冬酰胺在蛋白质和核苷酸合成中起作用。在乳腺癌模型中，限制天冬酰胺可用性能显著降低肿瘤转移，但不影响原发瘤生长。这提示天冬酰胺是转移过程的一个关键代谢依赖。天冬酰胺合成酶（ASNS）的表达与多种癌症的不良预后相关。在谷氨酰胺匮乏时，天冬酰胺可变得至关重要。
组氨酸
组氨酸可通过组氨酸酶代谢为尿刊酸。尿刊酸可激活AhR，抑制T细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸。组氨酸酶在肝癌等多种肿瘤中高表达。因此，靶向组氨酸代谢或补充组氨酸可能是调节抗肿瘤免疫的潜在策略。
总结与展望
氨基酸在TME中构建了一个复杂的代谢对话网络，同一氨基酸对不同细胞类型、甚至同一细胞在不同状态下的影响可能截然相反。例如，甲硫氨酸既能通过表观遗传调控导致T细胞耗竭，又是T细胞早期激活和功能所必需；精氨酸既能支持M1型巨噬细胞和效应T细胞的抗肿瘤功能，又是MDSCs、TAMs和Tregs发挥免疫抑制作用的燃料。
这种双重性启示我们，靶向氨基酸代谢的抗癌策略必须高度精细化、情境化和个性化。未来方向包括：1）开发选择性靶向肿瘤细胞特定代谢酶或转运蛋白，而尽可能保留免疫细胞功能的药物；2）探索氨基酸剥夺或补充与免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、疫苗等的联合策略；3）利用饮食干预调控全身和肿瘤局部氨基酸水平；4）深入研究肿瘤类型、遗传背景、免疫细胞浸润谱与特定氨基酸代谢依赖性的关系，以找到可预测的生物标志物。
最终，解码氨基酸在肿瘤免疫代谢中的“语言”，将使我们能够更聪明地“断其粮草”或“补我精兵”，为克服当前免疫治疗的耐药性，释放更强大的抗肿瘤免疫潜力开辟新的道路。
