编辑推荐：
癫痫持续状态诱导的STING通路激活通过TBK1/NF-κB轴驱动神经炎症，导致认知功能障碍，C-176治疗可抑制STING并促进微胶质细胞M1/M2极化转换。
癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是反复发作的癫痫发作，并常伴有认知功能障碍，目前尚缺乏有效的治疗方法。神经炎症，尤其是小胶质细胞介导的免疫反应，在癫痫的发生过程中起着关键作用。尽管干扰素基因刺激因子（STING）通路是驱动先天免疫的关键胞质DNA感应机制，但其在癫痫相关认知功能障碍中的具体作用仍不清楚。本研究探讨了STING通路在癫痫病理中的作用及其治疗潜力。成年雄性Sprague-Dawley大鼠（250–300克）被诱导产生氯化锂-毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态（status epilepticus，SE）。研究分为两部分：第一部分在SE后1天、3天、7天、14天和30天检测海马区STING的表达情况；第二部分将大鼠随机分为对照组（Con+Vehicle）、癫痫组（EP+Vehicle）和C-176处理组（EP+C-176）。从SE前1天开始至SE后6天，每天腹腔注射1000微升的溶剂或2毫克/大鼠的C-176。使用Racine量表评估癫痫发作的严重程度。SE后第7天收集海马组织进行分析，并在SE后30至35天通过Morris水迷宫测试评估认知功能。结果表明，与对照组相比，SE后第7天海马区STING表达达到峰值，同时伴有胞质双链DNA（dsDNA）的积累和小胶质细胞向促炎型M1表型的转变。C-176处理显著抑制了STING的表达，降低了p-TBK1和p-NF-κB p65的水平，逆转了M1型小胶质细胞的极化状态，减少了iNOS的表达并增加了Arg-1的表达，降低了促炎细胞因子的水平（包括IL-6、切割型IL-1β和TNF-α），减轻了神经元损伤，并改善了SE大鼠的学习和记忆能力。我们的发现表明，癫痫持续状态会引发神经元损伤和dsDNA释放，激活小胶质细胞中的STING通路，并通过TBK1/NF-κB轴驱动神经炎症，从而导致认知功能障碍。抑制STING可通过调节TBK1/NF-κB通路促进小胶质细胞从M1型向M2型的表型转换，从而缓解这些效应。本研究将STING确定为神经炎症的关键调节因子，以及治疗癫痫相关认知功能障碍的新靶点。
癫痫是一种慢性神经系统疾病，其特征是反复发作的癫痫发作，并常伴有认知功能障碍，目前尚缺乏有效的治疗方法。神经炎症，尤其是小胶质细胞介导的免疫反应，在癫痫的发生过程中起着关键作用。尽管干扰素基因刺激因子（STING）通路是驱动先天免疫的关键胞质DNA感应机制，但其在癫痫相关认知功能障碍中的具体作用仍不清楚。本研究探讨了STING通路在癫痫病理中的作用及其治疗潜力。成年雄性Sprague-Dawley大鼠（250–300克）被诱导产生氯化锂-毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态（status epilepticus，SE）。研究分为两部分：第一部分在SE后1天、3天、7天、14天和30天检测海马区STING的表达情况；第二部分将大鼠随机分为对照组（Con+Vehicle）、癫痫组（EP+Vehicle）和C-176处理组（EP+C-176）。从SE前1天开始至SE后6天，每天腹腔注射1000微升的溶剂或2毫克/大鼠的C-176。使用Racine量表评估癫痫发作的严重程度。SE后第7天收集海马组织进行分析，并在SE后30至35天通过Morris水迷宫测试评估认知功能。结果表明，与对照组相比，SE后第7天海马区STING表达达到峰值，同时伴有胞质双链DNA（dsDNA）的积累和小胶质细胞向促炎型M1表型的转变。C-176处理显著抑制了STING的表达，降低了p-TBK1和p-NF-κB p65的水平，逆转了M1型小胶质细胞的极化状态，减少了iNOS的表达并增加了Arg-1的表达，降低了促炎细胞因子的水平（包括IL-6、切割型IL-1β和TNF-α），减轻了神经元损伤，并改善了SE大鼠的学习和记忆能力。我们的发现表明，癫痫持续状态会引发神经元损伤和dsDNA释放，激活小胶质细胞中的STING通路，并通过TBK1/NF-κB轴驱动神经炎症，从而导致认知功能障碍。抑制STING可通过调节TBK1/NF-κB通路促进小胶质细胞从M1型向M2型的表型转换，从而缓解这些效应。本研究将STING确定为神经炎症的关键调节因子，以及治疗癫痫相关认知功能障碍的新靶点。
生物通 版权所有
