在人体的微观世界里，遍布着无数为大脑输送养分和氧气的“生命线”——小血管。当这些血管的“建筑材料”或“维护程序”出现遗传性错误时，就会导致遗传性小血管病（genetic small vessel diseases, SVDs），引发早发的卒中（中风）和痴呆。其中，CADASIL（伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）是最为人熟知的“明星”病种。然而，在医学的聚光灯外，还存在一些极为罕见、容易被误诊的“模仿者”，CARASAL（组织蛋白酶A相关动脉病伴卒中及白质脑病）就是其中之一。自2012年首次被报道以来，全球确诊的CARASAL患者仅约30例，人们对它的面容依旧模糊：它究竟有哪些独特的临床和影像特征？与“老大哥”CADASIL相比，又有何异同？明确这些差异，对于避免误诊、实现精准治疗至关重要。
为了揭开CARASAL的神秘面纱，一组研究人员在《Neurology Genetics》杂志上发表了一项重要研究。他们系统性地描述了一系列CARASAL患者的特征，并首次将其与CADASIL患者进行了头对头的定量比较，旨在描绘CARASAL更清晰的临床影像学图谱，并寻找其特有的诊断线索。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，他们纳入了来自3个荷兰家系的21名CARASAL患者，其中7人来自前瞻性遗传性SVD队列研究（DiViNAS研究），14人为回顾性数据收集。其次，将CARASAL患者的临床和神经影像特征，与来自同一DiViNAS队列的CADASIL患者进行匹配比较，包括年龄性别匹配组和白质高信号体积（normalized white matter hyperintensity volume, nWMHv）匹配组。影像学分析严格遵循STRIVE-2共识标准，使用深度学习（nnU-Net）等方法定量评估了包括nWMHv、脑桥nWMHv、脑实质分数（brain parenchymal fraction, BPF）、腔隙灶计数、脑微出血（cerebral microbleed, CMB）计数等多个SVD影像标志物。此外，还通过MRI测量了眼部参数（如颧骨间线至前巩膜距离IZ-AD），并手动或半自动分割了眼外直肌和眶内脂肪的体积。同时，利用AlphaFold3预测了突变CTSA蛋白的三维结构，并在gnomAD和UK Biobank数据库中查询了致病性CTSA变异的频率。
研究结果
临床特征 ：在21名CARASAL患者中，9人（43%）发生过卒中，中位无卒中生存期为67年。卒中类型具有异质性，包括皮质下卒中（3/9）、皮质卒中（4/9）和（致命的）脑内出血（intracerebral hemorrhage, ICH）（4/9）。相比之下，CADASIL患者中以皮质下缺血性卒中为主，皮质卒中与ICH罕见。CARASAL患者还常报告偏头痛伴先兆、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）、抑郁以及认知问题。此外，多种颅外症状非常普遍，如干燥症（sicca）（77%）、肌肉痉挛（72%）和吞咽困难（67%）。
SVD MRI标志物：CARASAL与CADASIL比较 ：所有CARASAL患者均存在广泛的融合性白质高信号（white matter hyperintensities, WMHs）。定量分析显示，CARASAL患者的总nWMHv显著高于年龄性别匹配的CADASIL患者。尽管CARASAL患者的WMH负荷很高，但与nWMHv匹配的CADASIL患者相比，他们的腔隙灶计数更低，脑实质分数（BPF）更高，表明脑萎缩相对较轻。
一个突出的特征是，所有CARASAL患者的脑桥都存在广泛的融合性WMHs，其脑桥nWMHv显著高于年龄性别匹配及nWMHv匹配的CADASIL患者。而CADASIL中常见的前颞极WMHs和近皮质血管周围间隙（perivascular spaces, PVSs）在CARASAL中较少见。
CARASAL的眼眶体征与症状 ：临床观察发现，大多数CARASAL患者有眼球内陷（深眼窝）和眶周脂肪减少。在MRI上，78.6%的患者可见眼球与眶壁之间存在一个形状类似“对勾”的空间，被称为眼眶“对勾征”（orbital check-mark sign），此征在对照组中极少见。定量测量证实，CARASAL患者的IZ-AD距离、眼外直肌体积和眶内脂肪体积均显著小于匹配的CADASIL患者。
CTSA变异频率与蛋白结构预测 ：在大型人群数据库gnomAD和UK Biobank中，致病的CTSA c.919C>T; p.(Arg307Cys)变异极为罕见。AlphaFold3预测显示，该突变位点位于CTSA蛋白的外表面。
结论与讨论
本研究系统性地扩展了我们对CARASAL这一罕见疾病的认识，并明确了其与CADASIL的关键区别。
首先，研究揭示了CARASAL中卒中的异质性，特别是皮质梗死和ICH相对常见，这与CADASIL以皮质下缺血性卒中为主的特征形成鲜明对比。这一发现具有直接的临床意义：鉴于CARASAL患者似乎有较高的ICH风险，在发生大血管卒中时，静脉溶栓治疗可能相对禁忌，机械取栓或许是更可取的选择方案。因此，制定CARASAL特异性的卒中管理指南是必要的。
其次，研究确立了CARASAL特征性的影像学模式：极高的白质病变负荷（尤其是脑桥的融合性WMHs）与相对较少的腔隙灶和较轻的脑萎缩并存。这种“高负荷、低破坏”的影像模式，与CADASIL的进展模式不同，可能提示CARASAL的疾病进展相对温和。
最后，也是最具特色的发现，是首次描述并定量验证了与CARASAL相关的眼眶“对勾征”及眼球内陷。这不仅是重要的诊断线索，也可能为理解疾病机制提供窗口。眼球内陷与眼外直肌和眶内脂肪体积减少相关，结合患者常报告的肌肉痉挛，研究者推测这可能与疾病的核心病理生理环节——内皮素-1（endothelin-1, ET-1）信号通路异常有关。CTSA蛋白具有降解ET-1的羧肽酶活性，其功能异常可能导致ET-1累积，进而引起血管收缩（导致高血压）、影响肌肉和脂肪代谢。这为解释CARASAL的多系统表现（高血压、肌肉症状、脂肪减少）提供了一个统一的假设。
综上所述，这项研究成功绘制了CARASAL更细致的临床影像学图谱，突出了其与CADASIL在卒中类型、影像模式上的关键差异，并发现了眼眶“对勾征”这一潜在的特异性诊断标志。这些成果不仅有助于临床医生在遇到类似CADASIL但又不完全典型的病例时，将CARASAL纳入鉴别诊断，从而实现精准诊断，也为探索CTSA-ET-1轴在脑血管及全身性病变中的作用提供了新的研究方向。尽管CARASAL极为罕见，但对它的深入研究，如同解剖一个精致的“疾病模型”，有助于我们更深刻地理解小血管疾病的共同与特异机制。
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