在药物和农药的分子结构中，非对称尿素（unsymmetrical ureas）是一种至关重要的药效基团和合成砌块，广泛存在于除草剂（如Fenuron、Monuron）和药物分子（如Amperozide、Regorafenib）中。然而，合成这类分子的现有方法往往依赖于钯等贵金属催化剂、危险的试剂、繁琐的操作步骤，或者存在选择性低的缺陷，限制了其广泛应用。特别是，通过经典的霍夫曼重排（Hofmann rearrangement）反应，由稳定的酰胺出发合成非对称尿素，长期以来面临两大核心挑战：胺类亲核试剂在氧化条件下的不稳定性，以及两种不同酰胺之间的化学选择性难以控制。传统方法通常需要使用化学计量的腐蚀性或高毒性氧化剂（如Br2），产生大量废物，官能团兼容性也较差。因此，开发一种温和、高效、高选择性的新方法来合成非对称尿素，对药物化学和农药化学的发展具有重要意义。
近期，一项发表于《Advanced Science》的研究为这一难题提供了创新性的解决方案。该研究团队报道了一种通用的电化学反应，仅需添加碘化钠（NaI）作为支持电解质和碘源，即可实现两种不同酰胺之间的高化学选择性霍夫曼重排，从而高效合成单一的非对称N-酰基脲（N-acylureas）。更有甚者，在类似的电化学条件下，一级胺和二级胺也能与酰胺高效反应，生成非对称的N-烷基脲。这一电合成方法展现了良好的官能团耐受性，并已成功应用于五种除草剂的合成，以及对二十余种含胺药物进行后期功能化修饰。机制研究表明，碘化钠的使用是保证反应可行性和兼容性的关键。
研究人员开展此项研究所运用的主要关键技术包括有机电化学合成（organic electrosynthesis）、化学选择性霍夫曼重排（chemoselective Hofmann rearrangement）、底物适用性评估、克级放大实验、连续流（continuous-flow）反应器应用、不对称电化学转化（涉及[4+2]环加成）以及详细的机理研究（如控制实验、循环伏安法分析）等。机理研究部分深入探讨了反应路径、中间体（如N-卤代酰胺、异氰酸酯）和碘离子的关键作用。
2 结果与讨论
研究人员首先以左乙拉西坦（Levetiracetam）和对甲基苯甲酰胺（p-Toluamide）为模型底物，对电化学霍夫曼重排条件进行了系统优化。通过对溶剂、电解质、电极材料、电流、反应时间等参数的筛选，最终确定最优条件为：以石墨棒为阳极，铂片为阴极，碘化钠（2当量）为支持电解质，在乙腈溶剂中，室温空气氛围下，恒定电流10 mA反应8小时。在此条件下，目标产物N-酰基脲Pab的分离收率达61%，而副产物Pbb仅为痕量，Paa和Pba则未检测到。控制实验证实，电流是反应进行的关键，且碘化钠在该有机电合成中扮演了至关重要的角色。
2.1 对称与非对称N-酰基脲的合成
在最优条件下，研究首先考察了对称N-酰基脲的合成范围。多种结构多样的芳香族甲酰胺均能顺利反应，以65%–92%的收率得到相应的对称N-酰基脲产物（P1-P10）。反应体系相对干净，副产物少。当芳香环被烷基取代时，相应的N-酰基脲也能以较低收率获得，但通过改进条件可显著提高产率。
随后，研究重点探索了两种不同酰胺参与的电化学霍夫曼重排。该反应体系可能生成四种不同的N-酰基脲，因此实现单一化合物的高选择性合成是主要挑战。令人欣喜的是，该电合成方法在选择性区分不同酰胺方面展现出无与伦比的优势。总结而言，多组不同的酰胺组合能够发生高度选择性的霍夫曼重排反应，生成单一的N-酰基脲。例如，当左乙拉西坦、脯氨酰胺、新戊酰胺或金刚烷-1-甲酰胺与芳香族甲酰胺反应时，后者主要仅作为亲核试剂与脂肪族甲酰胺原位生成的异氰酸酯反应，得到相应的产物P11-P29。当使用对映体纯的酰胺时，产物完全保留了原有的构型（P18-P20）。此外，当使用两种结构相似的芳香族甲酰胺时，反应也表现出良好的化学选择性，能以中等到较高的收率合成单一的非对称N-酰基脲P37-P41。部分产物结构（P27和P34）已通过X射线晶体学确认。
2.2 胺类亲核试剂参与的反应及药物后期修饰
受合成N-酰基脲所展示的优异反应性和效率启发，研究进一步探索了胺类亲核试剂参与的电化学霍夫曼重排反应。结果显示，在碘化钠作为电解质的有机电合成条件下，吗啉、哌啶、哌嗪等环状胺能与芳香族甲酰胺反应，生成非对称尿素P42-P49。其中，化合物P48是一种已知的钯催化反应中的优秀配体。当使用吲哚唑作为胺源时，会发生串联的霍夫曼重排和C-H碘化反应，生成化合物P50-P53。除环状胺外，线性的伯胺和仲胺也能有效地与芳香族和脂肪族甲酰胺反应。例如，二甲胺与芳香族甲酰胺反应可生成多种除草剂，包括Monuron、Chlorotoluron、Isoproturon、Fenuron和Fluometuron（P55-P59）。此外，正丁胺和叔丁胺也能与酰胺（包括源自布洛芬的酰胺）有效反应，生成非对称尿素P63-P65。更有趣的是，使用美替乙啶（metilethine）作为胺源，可通过串联的霍夫曼重排和苄位C-H胺化反应合成非对称尿素P66。
为了证明该方法在药物合成中的适用性，研究评估了一系列含胺药物及其片段，并成功地将它们转化为相应的非对称尿素P67-P86，收率从中等到优秀。这些药物包括美西律（Mexiletine）、帕罗西汀（Paroxetine）、金雀花碱（Cytisine）、地氯雷他定（Desloratadine）等，显示了该反应在复杂药物分子后期功能化方面的强大潜力。
2.3 实用性验证与合成应用
为了进一步证明该电化学方案的实用价值，研究人员进行了克级实验、不对称电化学转化以及生物活性分子和药物前体的合成。在标准条件下，将反应放大至1.02克规模，通过延长反应时间，成功以73%的收率获得了产物P72。在连续流反应器中，反应也能顺利进行并获得中等收率，凸显了其大规模生产的潜力。此外，在电化学条件和DBU存在下，对映体纯的左乙拉西坦与氨基烷基α,β-不饱和酯反应，通过重排/[4+2]环加成序列，以中等收率、高非对映和对映选择性合成了六元环状脲。最后，该方法成功合成了可溶性环氧化物水解酶抑制剂P89，并提供了用于合成组织蛋白酶抑制剂和Amperozide的关键前体P91和P92，进一步证明了其在药物发现和合成中的实用价值。
2.4 反应机理探究
通过一系列控制实验和循环伏安法分析，研究人员对反应机理进行了深入探索。研究表明，碱在促进酰胺与异氰酸酯的反应中起着关键作用，而胺类强亲核试剂则可以在无碱条件下直接与异氰酸酯反应。电化学过程可能起到了提供碱的作用。尽管未观察到N-碘代苯甲酰胺，但N-氯代苯甲酰胺的形成暗示卤代酰胺可能是电化学过程中的一个必要中间体。自由基捕获剂BHT的加入显著抑制了反应，表明碘自由基可能参与了反应。竞争实验表明，在碱性条件下，叔丁基异氰酸酯比芳基异氰酸酯反应性更强，而芳基酰胺比脂肪族酰胺更容易与异氰酸酯反应。循环伏安分析显示，碘化钠的氧化峰电位低于酰胺或胺，表明碘离子在电化学过程中优先被氧化。这不仅可以促进后续转化，还能保护其他酰胺和胺类亲核试剂免受电氧化降解，确保了反应的可行性和良好的兼容性。
基于机理研究和前人工作，研究者提出了一个合理的反应路径。在阳极，碘离子首先被氧化成碘自由基、碘分子或碘正离子，它们与酰胺A反应生成中间体I。随后，通过碱促进或阴极还原/自由基去质子化途径生成氮负离子II，并重排形成异氰酸酯IV。与此同时，酰胺B在阴极还原，随后被碘自由基去质子化，产生更具亲核性的氮负离子VI，后者进一步对异氰酸酯IV进行亲核攻击，得到中间体VII，最后质子化得到非对称N-酰基脲。当反应体系中存在胺类等强亲核试剂时，它们会直接与原位生成的异氰酸酯反应，生成非对称尿素。在整个反应中，阳极氧化和阴极还原过程协同调节两种不同酰胺的活性和选择性，最终生成单一的非对称N-酰基脲产物。
3 结论
总而言之，该研究开发了一种实用的、以碘化钠为支持电解质的电化学霍夫曼重排反应，可兼容胺类或其他酰胺亲核试剂。当反应体系中仅存在一种酰胺时，可高效生成多种相应的对称N-酰基脲。更重要的是，多组两种不同的酰胺可以选择性地生成单一的非对称N-酰基脲，克服了现有方法中通常遇到的化学选择性控制难题。此外，该电合成方案对氧化敏感的胺类具有良好的耐受性，能够高效合成多种非对称尿素，包括五种除草剂和二十多种含胺药物的衍生物。该反应已成功通过连续流和三颈烧瓶装置放大至克级规模，并取得了令人满意的收率，进一步证明了其实用性。机理研究表明，使用碘化钠对保证反应的可行性和兼容性起着至关重要的作用。因此，该方法为非对称尿素的高效、高选择性合成提供了一种补充策略，并将进一步推动基于霍夫曼重排的方法学的发展与应用。
