肥胖已成为二十一世纪最严重的公共卫生挑战之一。肥胖的定义是体质指数（BMI）超过30 kg/m²，目前全球有超过十亿人受其影响，尽管经过数十年的公共卫生干预，其患病率仍在高收入国家和中低收入国家持续上升（Blüher, 2019）。肥胖不仅是一种代谢紊乱，更是一种多系统疾病，显著增加了2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停和多种恶性肿瘤的风险，带来了巨大的临床负担和社会经济成本（Chu et al., 2019）。传统观点将肥胖归因于热量摄入与能量消耗的简单失衡，但这种简化模型未能解释食欲失调、异常的奖赏驱动进食行为以及肥胖状态下的慢性低度全身炎症等生物学复杂性。
下丘脑在这一过程中起着核心作用。这一古老的脑区通过食欲促进和抑制神经元回路整合外周能量信号，尤其是共表达神经肽Y（NPY）和Agouti相关蛋白（AgRP）的神经元，以及共表达pro-opiomelanocortin（POMC）和cocaine-and-amphetamine-regulated transcript（CART）的神经元（Timper and Brüning, 2017）。在代谢健康状态下，脂肪细胞因子瘦素通过下丘脑受体抑制食欲并增加能量消耗。然而，在肥胖状态下，持续的瘦素升高会通过受体信号传导障碍、神经炎症和JAK-STAT通路的破坏导致瘦素抵抗，从而形成暴饮暴食和体重增加的循环。进食的享乐维度还受到中边缘多巴胺能回路（特别是腹侧被盖区-伏隔核[VTA–NAc]通路）的调控，肥胖时该通路的紊乱会增强对高能量密度食物的奖赏感受（Mulders et al., 2018）。
在复杂的神经内分泌环境中，微生物群-肠道-大脑轴发挥了重要作用。肠道-大脑轴是指连接肠神经系统（ENS）、主要通过迷走神经的自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴以及中枢神经系统的双向通信网络（Cryan et al., 2019）。在此基础上还存在肠道微生物群：大约38万亿个微生物栖息在人体胃肠道中，其基因组（微生物组）编码的代谢能力远超宿主本身。肠道微生物群通过与大脑的多重途径进行交流：神经途径（通过肠内分泌细胞的迷走神经传入信号）、体液途径（通过肠道产生的肽类如GLP-1、PYY和胃饥饿素）、免疫途径（通过细胞因子释放和Toll样受体[TLR]激活）以及代谢途径（通过短链脂肪酸[SCFAs]和次级胆汁酸的肠肝循环）（Cani et al., 2021a）。
菌群失调表现为有益菌（如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prausnitzii）的减少以及革兰氏阴性Proteobacteria的增加，这些变化会破坏肠道屏障的完整性并提高循环中的脂多糖（LPS）水平（Cani et al., 2019）。这种称为代谢性内毒素血症的状态会触发全身性和神经炎症级联反应，进一步损害下丘脑的瘦素和胰岛素敏感性，形成一种菌群失调与中枢食欲失调相互强化的病理生理反馈循环。
肠道-大脑轴还调节血清素能系统：约90%的血清素在肠道中由肠嗜铬细胞在微生物影响下合成，这一途径的紊乱与肥胖常见的抑郁共病和享乐性暴饮暴食有关。新兴证据表明，微生物产生的代谢物（如丙酸、丁酸和次级胆汁酸）在基因组和转录水平上影响下丘脑神经肽的表达（Bäckhed et al., 2004）。尽管科学进展迅速，但仍存在一些关键问题未得到解决：在人类研究中难以明确菌群失调是导致肥胖的原因还是肥胖导致了菌群失调；此外，微生物组组成存在显著的个体差异，这些差异受性别、种族、饮食模式和抗生素暴露的影响。尽管如此，这一轴的转化潜力巨大。调节肠道-大脑轴的药物治疗剂（如GLP-1受体激动剂semaglutide）在临床体重管理中表现出前所未有的效果，而基于精准营养和微生物组的新兴治疗策略为个性化肥胖治疗提供了可能（Melson et al., 2023; Papamargaritis et al., 2022）。
本文综合了当前关于微生物群-肠道-大脑轴失调如何影响肥胖病理生理学的神经免疫-内分泌机制的证据。我们研究了该轴的核心双向信号通路，分析了肥胖中观察到的微生物和代谢物变化，探讨了其与行为和精神疾病共病的关联，并对现有的和新兴的治疗策略进行了批判性评估。通过这些研究，我们旨在构建一个更全面、基于机制的肥胖医学框架，将肠道-大脑轴置于病理发生和精准治疗的中心位置。
双向通信概述
微生物群-肠道-大脑轴是哺乳动物生理学中最复杂的双向信号网络之一。它整合了来自胃肠道的传入感觉信息（包括腔内容物、微生物代谢物和黏膜免疫状态），并调控中枢的传出信号，从而影响运动、分泌、情绪和进食行为（O’Riordan et al., 2025）。该轴不是一个简单的解剖结构，而是神经、内分泌、免疫系统的交汇点。
肥胖背景下的菌群失调
人类肠道微生物群是一个高度动态的生态系统，其组成反映了宿主遗传、早期微生物定植、饮食模式、体力活动和药物暴露的综合作用。在代谢健康状态下，该生态系统具有丰富的物种多样性和功能冗余性，能够抵抗干扰并维持有益代谢物的产生（Turnbaugh et al., 2009）。菌群失调则表现为这些特性的破坏。
尽管有令人信服的机制学证据，但在肥胖相关的微生物群-肠道-大脑轴研究中仍存在一个根本的认识论挑战：无法在人类研究中明确因果方向。大多数关于肥胖的微生物组数据来自横断面观察研究，其中菌群失调和肥胖同时存在，无法确定哪一个是原因（Geng et al., 2022）。饮食、缺乏体力活动等因素也会影响这一过程。
