基于分子诊断（MRD）的慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗策略：当前实践、局限性及新兴范式

MRD在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的临床意义随治疗策略变化，尤其在靶向药物和组合疗法中，其作为预后标志和指导治疗时长的潜力被证实。现有研究显示，venetoclax联合方案可诱导高比例深分子缓解，而BTK抑制剂需持续治疗。技术挑战包括检测平台差异和阈值不统一，生物学亚型如TP53异常和IGHV未突变CLL的MRD动力学不同。未来需通过随机试验验证MRD指导的个体化治疗是否能超越传统方案。

Nathalie Javidi-Sharifi|Jennifer R Brown

丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院医学肿瘤科，CLL中心

摘要

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，可测量残留疾病（MRD）已从一种研究工具发展成为现代临床试验的核心终点，并越来越多地影响治疗的个性化。在化疗免疫疗法时代，MRD状态与长期预后之间存在强烈关联，这使得MRD成为某些情况下缓解持久性的替代标志物。然而，随着靶向疗法的广泛采用，MRD的临床意义变得依赖于治疗类型和生物学特性。在基于venetoclax的限时治疗方案中，实现无法检测到的MRD（uMRD）能够强烈预测治疗后的持久缓解。相比之下，在连续BTK抑制剂治疗中，传统的MRD阈值预测效果较差，即使疾病水平持续较低，也有可能实现疾病的持久控制。本文总结了当前的MRD评估技术现状，包括主要检测平台、灵敏度阈值和样本处理注意事项，并强调了影响常规实践和临床试验中MRD解读的实际因素。本文还探讨了MRD在各类治疗方案中的作用，特别关注新兴的联合治疗策略。基于MRD的联合治疗试验结果表明，根据MRD清除的深度和轨迹来调整治疗时长是可行且安全的，并能够产生出色的长期疗效，包括超过以往标准的治疗效果。这些数据提供了迄今为止最有力的证据，证明MRD不仅可以作为预后标志物，还可以在能够彻底清除疾病的方案中作为治疗指南。本文还考虑了在生物定义亚组（如TP53突变和IGHV未突变疾病）中MRD的解读，以及免疫疗法后MRD作用的变化。此外，本文还讨论了常规临床应用的主要障碍，以及正在进行的研究将解决的问题，这些研究将决定MRD是否能够从单纯的预后标志物转变为实际的临床治疗指南。

引言

慢性淋巴细胞白血病（CLL）中可测量残留疾病（MRD）的概念最初是作为一种研究工具开发的，用于在远超传统形态学评估的灵敏度下量化残留疾病负担。在化疗免疫疗法（CIT）时代，MRD被认可为一种预后标志物。在氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的关键研究中，缓解深度尤其是达到无法检测到的MRD（uMRD，<10⁻⁴通过标准化流式细胞术）能够强烈预测无进展生存期（PFS），并且在某些生物学上具有优势的亚组中，可以实现与治愈一致的持久无治疗间隔。这些发现确立了MRD作为长期预后的客观指标，并将其作为个性化治疗的工具。

随着靶向药物的出现，CLL的治疗格局发生了变化，尤其是BCL2抑制剂和BTK抑制剂的应用。基于venetoclax的方案能够诱导深度、快速的反应，并且始终具有较高的uMRD率。相比之下，共价BTK抑制剂（cBTKi）如伊布替尼、阿卡布替尼和扎努布替尼虽然能够实现良好的疾病控制，但很少能将疾病清除到无法检测的水平，因此主要采用连续治疗模式。非共价BTK抑制剂和BTK降解剂也是如此。这种机制和缓解生物学特性的差异重新激发了对MRD作为潜在临床决策工具的兴趣，但也使其应用变得更加复杂：用于指导治疗时长、预测治疗后的持久性，以及可能作为早期耐药性的指标。

目前，MRD在常规CLL护理中处于一个复杂且有些矛盾的地位。一方面，MRD已经是现代临床试验设计和解读的重要组成部分。在CLL14、CLL13和MURANO等关键固定时长venetoclax试验中，MRD作为关键的次要终点和预后指标；而CAPTIVATE MRD队列、FLAIR、CLARITY以及多项BTKi-venetoclax双联和三联研究则前瞻性地使用MRD来个性化治疗时长。另一方面，MRD尚未被纳入美国和国际指南（如iwCLL）中的当前标准治疗建议。这一差距反映了重要的限制：不同平台之间的检测差异、缺乏可靠的临床决策触发阈值，以及缺乏足够的前瞻性证据表明基于MRD的措施能够显著改善预后，相比固定时长或连续治疗策略。

除了技术考虑因素外，MRD的临床相关性还取决于治疗类型、患者生物学特性和治疗目标。在基于venetoclax的限时治疗中，实现uMRD能够强烈预测治疗后的持久缓解，并为患者咨询和治疗再启动预期提供信息。相反，在BTKi单药治疗中，持续可检测的MRD是预期的结果，但并不一定与耐药性或长期疾病控制相关，部分原因是患者仍处于连续治疗状态，限制了其作为停止治疗的触发因素的实用性。在新兴的三联方案和适应性治疗设计中，MRD的作用正在动态发展，多项近期和正在进行的研究正在探索MRD是否能够定义既能保持疗效又能最小化累积毒性和成本的个性化治疗时长。

随着领域的发展，解读MRD结果需要仔细整合生物学特性和背景信息。具有TP53异常或IGHV未突变疾病的患者表现出不同的MRD动态，与IGHV突变疾病患者相比，MRD更易再次出现。在高风险亚组或新型免疫疗法（如CAR T细胞或双特异性抗体）的背景下，MRD的预后和潜在治疗相关性也可能有所不同。这些细微差别强调了MRD并非一种统一的生物标志物，其效用取决于治疗机制、疾病生物学特性和评估时机。

本文的目的是明确MRD在当前临床实践中的实际应用范围、其仍在研究中的使用领域，以及新兴的整合MRD的治疗策略如何影响未来的CLL管理。我们总结了MRD检测的技术原理，回顾了支持MRD作为不同治疗类型中缓解深度和持久性预测因子的证据，并评估了在实践中使用MRD指导治疗决策的优势和局限性。最后，我们概述了将决定MRD在CLL中作为临床工具发展的生物学、实际和实施方面的考虑因素。

部分片段

可用平台

流式细胞术（多参数）：几十年来，流式细胞术一直是CLL中MRD检测的标准平台。欧洲CLL研究计划（ERIC）建立了一种统一的4色流式细胞术检测方法，能够在约10,000个淋巴细胞中检测到一个CLL细胞（灵敏度约为10^−4，或0.01%）[1]。这种经典方法使用抗体面板（例如CD19、CD5、轻链等）根据其特征性免疫表型来区分CLL细胞。

FCR治疗患者的MRD作为预后因素

以氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）为代表的CIT方案多年来一直是适合的年轻CLL患者的标准治疗。FCR具有较高的响应率（总体响应率约为90%，完全缓解率约为45-70%），并且能够在部分患者中将疾病控制在无法检测的水平[19]。值得注意的是，长期随访显示，具有有利生物学特性的患者（例如IGHV突变的CLL）在FCR治疗后常常能够达到uMRD，并享受异常持久的

MRD作为缓解标志物和治疗停止的决策因素

基于venetoclax的固定时长方案在CLL治疗结束时能够实现高比例的uMRD。在一线CLL14试验中，12个月的venetoclax加奥布努珠单抗治疗比化疗免疫疗法带来了更深度的缓解。超过75%的venetoclax+奥布努珠单抗治疗患者在治疗结束时外周血中达到了uMRD（阈值<10^−4），这是氯氨苄胺组的两倍多[12]。使用更敏感的NGS检测方法（10^−6阈值），约有40%的患者在血液中达到了uMRD

为什么MRD不太适合指导连续BTKi治疗

连续BTK抑制剂（BTKi）治疗（例如伊布替尼、阿卡布替尼、扎努布替尼）通常能够控制疾病，但无法彻底清除所有CLL细胞。因此，在BTKi单药治疗中，深度缓解和无法检测到的MRD（uMRD）较为罕见。长期研究表明，经过约4-5年的连续伊布替尼治疗，只有约10-15%的患者能够达到10^−4水平的uMRD。例如，在一项为期5年的NIH II期试验中，血液中的uMRD缓解率仅为约10.2%

MRD驱动联合治疗的合理性

CLL的联合治疗方案旨在通过多种机制靶向疾病以实现更深度的缓解。BTK抑制剂（例如伊布替尼、阿卡布替尼、扎努布替尼）可以通过阻断B细胞受体信号传导显著减少疾病负荷，从而阻止CLL细胞增殖并迫使CLL细胞脱离保护性的淋巴微环境。这种减少负荷的效果增加了白血病细胞对BCL-2的依赖性，使它们更容易受到BCL-2抑制剂的抑制

TP53异常的CLL

TP53突变（17p缺失和/或TP53突变）定义了一组高风险的CLL亚群，其缓解持久性较短。基于venetoclax的方案确实改善了TP53异常CLL的预后；例如，venetoclax加奥布努珠单抗将TP53突变患者的 median PFS 延长至约52个月，而化疗免疫疗法仅为约21个月[7]。重要的是，TP53异常疾病可以实现无法检测到的MRD，在CLL14的venetoclax加奥布努珠单抗研究中，这一比例与其他方案相似

结论

在过去十年中，MRD已从一种研究工具发展成为CLL管理中的潜在临床工具。在化疗免疫疗法时代，MRD阴性被确立为长期缓解的强大替代指标。高效基于venetoclax的固定时长方案的出现使得在相当比例的患者中实现深度分子缓解成为可能，重新激发了对MRD驱动方法的兴趣。现代临床试验表明，根据MRD调整治疗

手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本工作时，作者仅使用ChatGPT（OpenAI）对作者撰写的文本进行了语言优化。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。

图1、表1、表2

CRediT作者贡献声明

Nathalie Javidi-Sharifi：撰写——原始草稿。Jennifer R Brown：撰写——审阅与编辑、监督、数据整理、概念化。

利益冲突声明

披露：JRB曾担任Abbvie、Acerta/Astra-Zeneca、BeOne Medicines/BeiGene、EcoR1、Eli Lilly Company、Galapagos NV、Genentech/Roche、Grifols Worldwide Operations、GSK、InnoCare Pharma Inc、Magnet Biomedicine、Merck、Nurix Therapeutics的顾问；接受了BeiGene、iOnctura、Loxo/Lilly、Nagoon Therapeutics的研究资助；并担任Grifols Therapeutics的数据安全监测委员会成员。NJS没有需要披露的相关利益冲突。