综述：线粒体视角下的环境污染物对男性生殖系统的毒性作用

环境污染导致男性生殖健康损害及线粒体功能障碍机制研究

冯秋健|龚卓志|严斌|郭博达|郭军|刘圣静

北京中医药大学，中国北京100029

摘要

随着工业化和城市化的快速发展，环境污染物已成为对男性生殖健康的主要威胁。精子质量的下降以及男性不育率的上升已成为全球性的公共卫生问题。由于睾丸具有高能量需求和特殊的细胞结构，它特别容易受到污染物的影响，其中线粒体是主要的目标，因为它们负责协调能量代谢和凋亡控制。本文综合了有关重金属、空气污染物、有机污染物、内分泌干扰化学物质、微（纳米）塑料、杀虫剂和霉菌毒素如何损伤睾丸线粒体及其相关机制的证据。现有研究表明，这些污染物通过多种线粒体途径损害精子发生和雄激素的产生，包括氧化应激、代谢紊乱、线粒体依赖性凋亡、线粒体动态失衡、生物生成抑制和线粒体自噬失调。重要的是，这些机制并非孤立存在，在特定暴露情况下某个途径可能占主导地位，但它们也可能相互交织并共同作用，形成一个多步骤的级联网络，最终导致生殖损伤。因此，线粒体功能障碍是污染物导致男性生殖毒性的关键节点。未来的研究应重点关注低剂量、长期暴露和混合暴露模型，整合多组学方法与睾丸类器官平台，确定关键调控途径，识别早期生物标志物，并评估针对线粒体的干预措施，以支持环境风险评估和男性生殖损伤的预防。

引言

在过去半个世纪中，男性生殖健康状况持续恶化，目前男性不育已占所有不育病例的40-50% [1]、[2]、[3]。流行病学证据表明，人类精子浓度已降至20世纪70年代的大约三分之一，这一趋势引发了全球的广泛关注 [4]。越来越多的证据表明，广泛存在的环境污染物是导致这一全球生殖健康危机的主要因素 [2]、[5]、[6]。随着工业化和城市化的加速，大量环境污染物通过大气沉降、地表径流和土壤积累进入生态系统，并通过食物链在人体内累积 [7]、[8]。这些污染物包括重金属、环境颗粒物、持久性有机污染物、内分泌干扰化学物质、杀虫剂和霉菌毒素以及新兴的微（纳米）塑料，暴露途径包括摄入、吸入和经皮吸收 [9]、[10]、[11]。大量研究表明，这些污染物在多个层面上损害睾丸组织结构和生理功能，导致精子发生受损和雄激素生物合成紊乱（图1）[12]、[13]、[14]。因此，系统地识别高风险污染物并深入阐明其毒理机制对于制定基于证据的预防策略和在群体层面保护男性生殖健康至关重要。

由于睾丸具有高能量需求、复杂的内分泌调控网络和复杂的细胞分化程序，它特别容易受到环境污染物的影响 [15]、[16]。作为控制能量代谢、氧化还原稳态和凋亡信号整合的中心细胞器，线粒体被认为是环境污染物的关键亚细胞靶标 [17]、[18]。结构上，线粒体由双层膜组成：外膜（OMM）含有电压依赖性阴离子通道（VDACs），负责代谢物交换和蛋白质导入；内膜向基质内凹陷形成嵴，电子传递链复合体I–IV和ATP合酶（复合体V）在此组装，以实现氧化磷酸化（OXPHOS）。线粒体基质内进行三羧酸（TCA）循环、脂肪酸β-氧化以及线粒体DNA（mtDNA）的复制和转录 [19]。功能上，线粒体通过调节细胞内Ca²⁺和活性氧（ROS）依赖的信号通路来协调精子发生的几个关键阶段。生理水平的ROS对精子获能和受精能力的维持至关重要，而ROS过量产生则会导致脂质过氧化、蛋白质氧化修饰和mtDNA损伤 [20]。线粒体功能稳态的维持依赖于严格调控的线粒体质量控制（MQC）网络，该网络整合了多个调控层次——即线粒体动态（融合-分裂平衡）、线粒体生物生成和线粒体自噬 [21]。

在睾丸微环境中，不同细胞群体中的线粒体表现出明显的功能异质性和代谢特化。精原干细胞主要依靠糖酵解产生ATP，维持相对较低的线粒体呼吸活性和mtDNA拷贝数以适应其缺氧环境。在精细胞中，线粒体活性在减数分裂期间达到峰值，为高能量需求的过程（如DNA重组、同源染色体配对和纺锤体组装）提供充足ATP；而线粒体通透性转换孔（mPTP）的异常开放可能导致减数分裂停滞。在精子发生过程中，精细胞形成特征性的螺旋状线粒体鞘，其嵴的成熟和重塑以及精细调控的线粒体动态直接决定鞭毛的运动性和精子形态的稳定性 [22]、[23]、[24]。尽管塞托利细胞主要依靠糖酵解并分泌乳酸来支持发育中的生殖细胞，但其线粒体产生的ATP对于维持血-睾丸屏障（BTB）的完整性、协调屏障调节和驱动营养物质转运至关重要 [25]。此外，塞托利细胞分泌的因子促进生殖细胞中的线粒体生物生成，并促进精细胞中长而富含嵴的线粒体形成 [25]。相比之下，间质莱迪希细胞严重依赖线粒体进行类固醇生成，其线粒体富含关键限速酶，如类固醇生成急性调节蛋白（StAR）和胆固醇侧链裂解酶（P450scc）[26]。这种精细调节的、特定于细胞类型的线粒体功能网络不仅维持了正常的生殖功能，还决定了环境污染物诱导的毒性的细胞类型特异性和发育阶段依赖性。

尽管目前的研究已经开始揭示多种环境污染物与睾丸线粒体损伤之间的联系，但污染物诱导的线粒体功能障碍的确切分子机制以及这些途径之间的相互作用仍不完全清楚。因此，本文提出了以线粒体为中心的综述，总结了污染物诱导的睾丸线粒体功能障碍的进展，分析了包括氧化应激、代谢紊乱、线粒体依赖性凋亡、线粒体动态失调、生物生成受损和异常线粒体自噬及其相互作用网络（表1、图2），同时批判性地评估了当前研究的局限性和未来研究的重点。该综述提出了一个综合的线粒体框架，用于解释污染物诱导的男性生殖毒性，强调线粒体作为危害识别和风险评估的关键靶标，并为完善环境健康风险评估和开发针对线粒体的保护策略提供了依据。

方法学

在PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar中进行了系统文献搜索，使用以下术语的布尔组合在标题/摘要/关键词中搜索：（“睾丸” OR “睾丸的” OR “精子发生” OR “男性生殖毒性” OR “男性不育”）AND（“线粒体” OR “线粒体功能障碍” OR “线粒体损伤”）AND（“环境污染物” OR “重金属” OR “空气污染物” OR “颗粒物” OR “有机污染物” OR “内分泌干扰化学物质”

重金属污染物

重金属通常指在环境中长期存在并具有毒性的金属元素，包括镉（Cd）、砷（As）、铜（Cu）、铝（Al）、铅（Pb）、稀土元素以及基于金属的纳米材料（如银、锌、铁和镍纳米颗粒）。这些重金属通过各种人为活动进入环境，包括工业废水的直接排放、采矿和冶炼作业等

环境污染物诱导的睾丸线粒体损伤的分子机制

已有明确证据表明，多种环境污染物可导致不同睾丸细胞类型的线粒体结构损伤和功能障碍，进一步阐明其潜在的分子机制对于理解男性生殖毒性的发展至关重要。越来越多的研究表明，一旦污染物进入睾丸组织，线粒体往往成为主要靶标。通过诱导线粒体氧化应激和干扰能量

实验暴露剂量的现实意义

剂量相关性是判断线粒体损伤的机制研究是否可以外推到现实世界环境健康效应的关键前提，核心问题是激活特定线粒体途径所需的阈值剂量是否在人类实际暴露范围内。一些现有研究已经开始建立实验剂量与现实世界暴露水平之间的对应关系。刘等人进行了相关实验

结论

本综述系统总结了目前关于环境污染物如何诱导男性睾丸线粒体功能障碍的研究进展，并强调了环境暴露与男性生殖健康之间的复杂联系。随着工业化和城市化的持续进行，空气污染物、重金属、杀虫剂残留物、内分泌干扰化学物质和微塑料在水、土壤和食物链中的积累逐渐增加，对睾丸构成了重大威胁

作者贡献声明

郭博达：验证、软件使用、概念化。郭军：可视化、监督。刘圣静：写作-审稿与编辑、监督、资源管理、项目管理、正式分析。冯秋健：写作-初稿撰写、可视化、软件使用。龚卓志：验证、正式分析。严斌：软件使用、正式分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了北京自然科学基金（7254520）、国家自然科学基金（82505601）、宁夏自然科学基金（2024AAC03715）、博士后资助计划和中国博士后科学基金（GZB20250910、2025T181076、2025M784009）、中国科学技术协会青年精英科学家资助计划（编号YESS20240193）以及中国中医药协会青年人才支持计划的支持