综述：基于生物分子机制的胞外体在光老化预防和治疗中的应用：从动物来源到植物来源的创新方法

皮肤光老化是紫外线慢性暴露导致的退行性疾病，全球健康挑战日益严峻。动物外泌体存在成分不均、质量标准化难、成本高、可扩展性差等问题，而植物外泌体具有安全性高、成本低、生物相容性好等优势。结合两者可发挥功能互补，但需解决跨物种调控机制、标准化质量控制、先进递送系统及严谨的临床试验验证等问题，以推动光老化治疗发展。

施雄|贾银姬|魏苏|倩倩庞|文杰程|崔玲琳|彭伟

浙江宁波大学附属人民医院整形外科，中国宁波315010

摘要

皮肤光老化是一种由长期紫外线辐射引起的退行性病变，由于人口老龄化和生活方式因素的影响，其发病率正在不断增加，成为全球重要的健康挑战。然而，这些动物来源的外泌体在转化应用方面面临诸多挑战，包括成分的异质性、质量标准化的难度、高昂的生产成本以及有限的可扩展性。植物来源的外泌体则提供了一种创新的选择，具有独特的优势，如更高的安全性、成本效益、可持续的生产方式以及优异的生物相容性。结合动物和植物来源的外泌体的治疗潜力在于它们功能的互补性，其中间充质干细胞（MSC）外泌体能够提供再生信号。关键的研究重点包括阐明跨物种的调控机制、建立标准化的质量控制方案、开发先进的递送系统，并进行严格的临床试验以验证长期的安全性和有效性。外泌体生物学、纳米技术和再生医学的进步有望改变光老化的治疗方式，为全球数百万受此问题影响的人提供更安全、更有效且更易获得的治疗方法。

引言

皮肤作为人体最大的器官，既具有保护屏障的作用，也是社会互动和心理健康的的重要组成部分。在各种皮肤老化形式中，由紫外线辐射引起的光老化是外在老化的主要表现形式，随着全球人口老龄化及审美需求的提高，这一问题受到了越来越多的关注。这一现象已超越了单纯的美容问题，成为皮肤科和再生医学研究的重要焦点。

流行病学数据显示，光老化在不同人群中普遍存在。在法国，45-49岁的女性中有22%受到光老化的影响，这一比例在55-60岁的人群中急剧上升到42%；而男性的相应比例分别为17%和45%[1]。英格兰北部的研究也显示出类似的趋势，证实了这一问题的普遍性[2]。中国的一项针对19-71岁女性的研究显示，色素变化通常在25-30岁之间开始出现，而皱纹形成则在30-35岁左右变得明显[3]。

全球人口老龄化趋势加剧了光老化带来的社会负担。联合国预测，65岁及以上的人口将从2021年的7.61亿增加到2050年的16亿[4]。这一人口结构的变化意味着在未来几十年内，将有更多人受到光老化的影响[5]。抗衰老产品市场经历了爆炸性增长，在美国的主要零售领域占据主导地位。医疗技术的进步持续推动医疗支出的增加，而人口老龄化进一步放大了这一趋势，为光老化的预防和治疗产业带来了巨大的增长潜力[6]。

尽管在光老化的病理机制研究方面取得了显著进展，并出现了多种干预方法，但该领域仍存在一些关键的分析空白：目前的研究尚未建立统一的定量评估系统来评估光老化的修复效果；不同疗法的分子作用靶点缺乏可比较的检测标准；动物来源外泌体成分的异质性及其治疗机制尚未得到精确分析；植物来源外泌体的跨物种调控途径也缺乏系统的验证方法。这些分析上的不足阻碍了各种抗光老化策略的优化和临床转化。外泌体作为一种新型的无细胞治疗载体，其多来源协同应用为填补这些空白和开发更有效的抗光老化解决方案提供了新的思路，也是本系统综述和深入讨论的核心切入点。

除了美容方面的影响外，光老化还深刻地影响着心理健康和生活质量。调查数据显示，66%的受访者认为面部老化迹象使他们看起来比实际年龄更老，62%的人表示这对自尊心有负面影响，57%的人对可见的面部老化效应感到焦虑（图1A）[7]。进一步的研究证实了光老化与抑郁、压力和自我价值感下降之间的关联[8],[9]。尽管如此，公众对此的认识仍然不足，特别是在中国，调查受访者对光老化知识的了解平均只有12分中的7分，而知道防晒措施的人中只有50%在日常生活中会采取防护措施[10],[11]。

尽管对有效光老化干预措施的需求不断增长，但目前的治疗方法仍存在显著局限性。局部使用的抗氧化剂（如维生素C和E）可以中和活性氧并减少氧化应激，但存在皮肤渗透性和稳定性问题[12],[13]。维甲酸可以改善皮肤质地并促进胶原蛋白生成，但具有强烈的光敏感性，常引起初期刺激反应，并可能损害皮肤屏障的完整性[14],[15]。激光磨皮和化学剥脱可以促进皮肤更新和胶原蛋白重塑，但存在红斑、肿胀、感染、恢复期延长以及高昂费用的风险[16],[17],[18]。光动力疗法可以针对特定病变，但需要专业的技术操作，并且个体反应差异较大[19],[20],[21]。此外，许多抗光老化产品和技术缺乏大规模的长期临床验证，针对不同皮肤类型和光老化程度的个性化治疗方案也尚未完善（图1B）。

外泌体作为一种革命性的生物治疗手段，在光老化治疗中展现了独特的优势[22]。这些由细胞分泌的纳米级膜囊泡携带多种生物活性分子，包括蛋白质、核酸和脂质。与传统细胞疗法相比，基于外泌体的治疗方法避免了免疫排斥、干细胞维持挑战、细胞衰老和肿瘤形成等潜在风险[23]。特别是间充质干细胞来源的外泌体，在促进组织修复、调节炎症反应和减轻氧化应激方面表现出显著效果[24],[25],[26]。然而，动物来源的外泌体在转化应用方面面临挑战，如成分与疗效之间的关系不明确、质量标准化困难、生产成本高以及递送效率低（图1B）[27],[28],[29],[30],[31],[32]。植物来源的外泌体作为一种新兴策略，具有高安全性、低成本、多组分协同效应和优异的生物相容性等优势[33],[34]。例如，蓼属植物（Polygonum multiflorum）产生的细胞外囊泡具有抗光老化效果。然而，在跨物种RNA调控机制、光老化途径中的多组分相互作用网络以及与动物来源外泌体的功能互补性方面仍存在关键的科学问题（图1C）。

本综述系统总结了外泌体在预防和治疗皮肤光老化方面的研究进展，重点介绍了间充质干细胞来源外泌体的作用机制及其潜在的临床应用，探讨了植物来源外泌体的创新前景，分析了当前研究中的关键科学问题和技术挑战，并展望了未来的研究方向。图1展示了光老化的负担、现有疗法的局限性以及多来源外泌体策略的合理性。

皮肤光老化的分子机制

皮肤光老化是一个复杂的多层次病理过程，涉及氧化应激、炎症反应、DNA损伤和胶原蛋白降解。紫外线辐射是主要的外部致病因素，UVA（320-400纳米）和UVB（280-320纳米）通过不同的机制发挥作用。UVB主要影响表皮，直接损伤DNA并诱导细胞凋亡，而UVA则更深入地影响真皮，通过活性氧间接造成损伤。

治疗机制和生物功能

间充质干细胞来源的外泌体是再生医学领域的重大突破，提供了无细胞治疗选择，利用干细胞的再生潜力而无需相关风险[57]。这些直径在30至150纳米之间的纳米囊泡携带复杂的物质，包括蛋白质、脂质、microRNA和其他生物活性分子，这些物质是其治疗效果的基础[58],[59]。

来源和特性

植物来源的细胞外囊泡（PDEVs）是天然疗法中的一个新兴方向，与动物来源的EVs相比具有多个实际优势，如更高的生物相容性和有希望的安全性[128]。它们可以直接从植物组织中获取，无需复杂的哺乳动物细胞培养，从而实现可扩展且环保的工作流程[129]。已报道的植物来源包括柑橘类水果、葡萄、生姜、西兰花等蔬菜以及药用植物。

来源之间的功能互补性

动物来源和植物来源的外泌体具有不同的特性，这为光老化治疗中的协同应用提供了机会[154]。间充质干细胞来源的外泌体在组织再生和免疫调节方面表现出色，提供对细胞修复过程至关重要的生长因子和调节分子[155]。它们的人源特性确保了与内源性信号通路的最佳兼容性，有助于精确调控复杂的生物反应[156],[157]。

机制研究和生物标志物开发

推进基于外泌体的光老化疗法需要更深入的机制理解和强大的生物标志物鉴定。单细胞RNA测序技术能够以前所未有的分辨率追踪外泌体在单个皮肤细胞中的变化，揭示不同外泌体来源对细胞类型的特异性反应，识别之前未被认识的目标群体和治疗机制[170]。空间转录组学的整合提供了三维的分析能力。

结论

尽管取得了这些有希望的进展，基于外泌体的抗光老化疗法仍存在一些未被充分认识的关键局限性，以及矛盾的临床前/临床研究结果，这些因素阻碍了其可靠的转化应用。值得注意的是，不同研究之间的疗效结果存在不一致性：一些试验报告了显著的胶原蛋白重塑和皱纹减少，而另一些试验则显示与安慰剂相比没有显著改善，这可能是由于分离、剂量和递送方案的不标准化所致。重复性问题是另一个重要问题。

CRediT作者贡献声明

施雄：撰写初稿，项目管理。 魏苏：数据可视化，软件处理。 贾银姬：正式分析，概念构思。 彭伟：软件处理，项目管理。 倩倩庞：撰写初稿，资源协调。 崔玲琳：数据可视化，软件处理。 文杰程：撰写与编辑，软件应用。

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利益冲突声明

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资助

< />浙江省自然科学基金青年项目的支持（项目编号：LQN26H110003）。