在以色列实施全国性人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种计划后，生殖器疣的发病率显著下降

以色列2013年启动的HPV疫苗国家免疫计划（NIP）逐步采用2价、4价和9价疫苗，并扩展至中性性别。研究显示，接种后女性和男性青少年生殖器疣（AGW）发病率显著下降，但未接种的成年人（尤其男性）发病率持续上升，与淋病、衣原体感染增加趋势一致，表明需扩大疫苗接种覆盖。

伊洛娜·夏皮罗（Ilona Shapiro）| 贝卡娜·K·塔德塞（Bekana K. Tadese）| 莫谢·霍申（Moshe Hoshen）| 陈雅婷（Ya-Ting Chen）| 内哈·乔汉（Neha Chohan）| 塔尔·帕塔隆（Tal Patalon）| 王薇（Wei/Vivian Wang）| 西万·加齐特（Sivan Gazit）

以色列马卡比研究与创新中心（Maccabi Research and Innovation Center），马卡比医疗保健服务公司（Maccabi Healthcare Services）

摘要

背景

以色列的宫颈癌（HPV）国家免疫计划（NIP）始于2013年，针对13岁的女孩，最初使用的是二价疫苗（2vHPV）；2014年转为四价疫苗（4vHPV）；2015年扩展为性别中立的免疫计划（GNV）；2019年采用了九价疫苗（9vHPV）。4vHPV和9vHPV疫苗都能预防导致95%生殖器疣（AGW）的HPV类型6和11。本研究分析了以色列HPV免疫计划实施后的生殖器疣发病率。

方法

这项回顾性研究使用了马卡比医疗保健服务公司（Maccabi Healthcare Services）的去标识化数据，分析了2006年至2022年间10至65岁人群的生殖器疣发病率，并按性别、年龄组和出生队列进行了分层。采用泊松回归模型比较了免疫计划实施前（2006–2008年）、实施期间（2014–2016年）和实施后的（2016–2022年）发病率变化。衣原体和淋病发病率被用作性行为可能变化的负对照指标。

结果

在10–14岁、15–17岁和18–21岁的女性群体中，生殖器疣发病率分别下降了64%、65%和37%；而在45–65岁的女性群体中发病率略有上升。在10–14岁和15–17岁的男性群体中，发病率分别下降了60%和45%；18–21岁年龄组的发病率下降趋势较为滞后，这与接种疫苗的年龄层逐渐增长有关。然而，在不符合免疫计划条件的21岁以上男性群体中，生殖器疣发病率上升，同时衣原体和淋病发病率也有所增加。此外，在符合免疫计划的各年龄组中，生殖器疣发病率在免疫计划实施后呈逐渐下降趋势。尽管所有年龄组的发病率都随年龄增长而上升，但在符合接种条件的群体中这一增长幅度较小。

结论

HPV免疫计划的实施显著降低了生殖器疣的发病率。然而，不符合免疫计划的成年人中生殖器疣发病率的上升表明，需要进一步改善疫苗接种的可及性。

引言

人乳头瘤病毒（HPV）是最常见的性传播感染，女性和男性的终生感染风险均超过80%[1]。行为风险因素，尤其是与性史相关的因素，是HPV感染的主要风险因素[2]。高风险类型（如HPV-16和HPV-18）导致了大多数宫颈癌病例，尽管不同研究中HPV-18的检出率存在差异[3]。特别是HPV-16，是大多数其他HPV阳性生殖器癌（包括阴道癌、外阴癌、肛门癌和阴茎癌）以及口咽癌的主要致病类型[4]、[5]、[6]。低风险类型（尤其是HPV-6和HPV-11）导致了90%以上的生殖器疣（AGW），这些疣也称为尖锐湿疣，通过接触受感染的皮肤或黏膜传播[7]。

总体而言，生殖器疣的发病率在20–24岁的女性和25–29岁的男性中达到高峰[8]。全球范围内，每年的生殖器疣发病率约为每10万人160至289例[9]。虽然生殖器疣不危及生命，但它会带来显著的心理负担[10]。一旦感染，低风险HPV病毒可能会进入无症状的潜伏期，潜伏期估计为两周到八个月[11]、[12]。持续的HPV-6/11感染可能会发展成临床可见的生殖器疣，通过临床检查可以诊断[13]。虽然大多数疣会自行消退，但许多患者需要接受治疗，治疗方法包括局部免疫调节剂、消融或外科手术[14]。然而，这些治疗方法无法完全根除潜在的HPV感染，复发率较高，根据治疗方法的不同，复发率在6%到77%之间[15]。在没有根治性疗法的情况下，疫苗接种仍然是预防HPV感染长期健康后果的最有效策略。

在以色列，HPV疫苗接种计划是逐步推行的。二价HPV疫苗（2vHPV）仅针对高风险类型16和18，不能预防生殖器疣；四价HPV疫苗（4vHPV）针对类型6、11、16和18，于2007年在私营市场上提供给9至26岁的女孩。这一时期的疫苗接种是自愿的，基于个人选择。2012年，接种范围扩大到45岁以下的女性。一年后，在2013–2014学年，针对13岁女孩启动了基于学校的国家免疫计划（NIP），使用2vHPV疫苗。随后在2014–2015学年，NIP转为使用4vHPV疫苗；2019–2020学年又转为使用9vHPV疫苗，后者通过覆盖五种额外的高风险类型（31、33、45、52和58型）提供了更广泛的保护[图1]。2015–2016学年，NIP扩展到包括男孩，成为性别中立的HPV疫苗接种（GNV）计划的一部分。到2021年，15岁女孩的免疫覆盖率达到了55%，同龄男孩的免疫覆盖率达到了49%[16]。

先前已有研究利用马卡比医疗保健服务公司（Maccabi Health Care Services）的数据，分析了以色列在疫苗接种前（2006–2008年）至接种初期（2013–2015年）期间，机会性HPV疫苗接种对女性生殖器疣发病率的影响。研究发现，女性生殖器疣发病率下降了31%，而可能通过女性接种疫苗间接受到保护的男性发病率下降了12%。HPV疫苗接种后，男性和女性的HPV感染率及相关疾病发病率均有所下降[17]、[18]、[19]，HPV疫苗的有效性已得到充分证实[20]、[21]。虽然已有研究评估了各国NIP对生殖器疣发病率的影响[22]、[23]、[24]，但本研究首次全面评估了以色列NIP实施后男性和女性的生殖器疣发病率。

数据来源和研究人群

数据来自马卡比医疗保健服务公司（Maccabi Healthcare Services）的集中计算机化数据库。MHS是以色列政府规定的医疗保险提供商，为约270万成员提供服务，占以色列人口的四分之一以上，其客户流失率低于1%。根据以色列国家健康保险法，MHS必须接受任何希望加入的居民，确保覆盖所有社会阶层

结果

在免疫计划实施前、实施期间和实施后，10至65岁的MHS成员中分别有11,809人、14,661人和30,474人至少被诊断出一次生殖器疣。女性病例的比例从免疫计划实施前的46.0%下降到实施后的33.7%。在所有时期，超过60%的生殖器疣病例来自高社会经济地位（SES）人群（表1）。

讨论

这是首项全面评估以色列13岁男孩和女孩实施HPV国家免疫计划（NIP）后生殖器疣发病率的研究。我们的发现显示，在整个研究期间，女性的生殖器疣发病率持续下降；而男性在大部分研究期间发病率上升，但在2019年转向性别中立疫苗接种后发病率开始下降。这些趋势在所有社会经济地位群体中都是一致的

结论

随着4vHPV和9vHPV疫苗的引入，以色列年轻男性和女性的生殖器疣发病率显著下降，突显了疫苗接种的关键作用。18岁及以下男孩接种疫苗后发病率的显著下降进一步强调了为男孩接种疫苗的重要性。然而，尽管取得了这些进展，不符合免疫计划的成年人，特别是成年男性和女性，仍然面临更高的风险

作者贡献声明

伊洛娜·夏皮罗（Ilona Shapiro）：撰写初稿、方法学设计、数据分析。贝卡娜·K·塔德塞（Bekana K. Tadese）：审稿与编辑、数据验证、方法学设计。莫谢·霍申（Moshe Hoshen）：审稿与编辑、数据验证、监督、方法学设计、概念构思。陈雅婷（Ya-Ting Chen）：审稿与编辑、数据验证、方法学设计、概念构思。内哈·乔汉（Neha Chohan）：审稿与编辑、项目管理、方法学设计、概念构思。塔尔·帕塔隆（Tal Patalon）：审稿与编辑、监督

资金声明

本研究得到了美国新泽西州拉赫韦市默克公司（Merck & Co., Inc.）子公司默克夏普与多姆公司（Merck Sharp & Dohme LLC）的支持。马卡比公司和默克公司共同制定了研究方案。马卡比公司获得了伦理委员会（IRB）的批准，准备了分析数据集，制定了统计分析计划，进行了所有分析并撰写了最终报告。默克公司和马卡比公司共同审阅了初步和最终结果，并是本论文的合著者。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：伊洛娜·夏皮罗报告获得了默克公司的财务支持；贝卡娜·K·塔德塞与默克公司存在雇佣关系；莫谢·霍申与默克公司存在财务支持关系；陈雅婷与默克公司存在雇佣关系