1. 引言
牙周炎（PD）是一种以牙周支持组织进行性破坏为特征的慢性炎症性疾病，全球有超7.43亿人受其影响。菌斑堆积是主要驱动因素，可引发宿主炎症级联反应并破坏牙周微生物组平衡。传统的机械治疗方法（如洁治和根面平整）受限于视野，存在盲区，难以彻底清除细菌生物膜和调节炎症微环境。而常规局部给药方法（如漱口水）则因口腔停留时间短，难以维持有效的抗菌浓度。因此，研发可直接靶向感染部位、减少全身副作用、延长药物半衰期、实现持续抗菌效果的新型局部给药系统至关重要。
2. 牙周炎抗菌治疗面临的挑战
抗菌素耐药性（AMR）的日益严重是治疗牙周炎的重大挑战。此外，牙周生物膜的高度结构化胞外聚合物基质限制了药物扩散，增强了细菌耐受性，使治疗变得尤为困难。因此，需要开发可提高局部药物滞留、促进生物膜渗透、实现可控或刺激响应性药物释放的先进递送系统。
3. 用于牙周炎治疗的局部给药系统
局部给药系统可直接应用于牙周袋，实现药物的持续可控释放。与全身用药相比，其优势在于组织侵入性小、给药剂量降低、频率减少，从而提升了患者依从性。其治疗功效通过聚合物选择、交联密度、支架结构等多种机制实现。理想的系统应具备生物可降解性、生物相容性、易于放置、长期稳定且不影响口腔外观。目前主要形式包括纤维、膜片、微球、凝胶、纳米颗粒和囊泡系统。
4. 现有及发展中的局部给药系统
4.1. 纤维
纤维是可用于储存和释放药物的线性或螺旋状天然/合成物质。早期纤维（如四环素负载的醋酸纤维素中空纤维）存在药物释放过快的问题。近年来，纳米纤维因其模拟细胞外基质、高生物相容性、可调孔隙率和高比表面积等优势备受关注。例如，由聚乳酸（PLA）制备的电纺纤维负载氨苄西林和甲硝唑（MNZ），对多种牙周致病菌有显著抑制作用。双层纳米纤维垫可实现两种抗生素（如环丙沙星和甲硝唑）的序贯释放。更先进的技术如双流体静电纺丝，可制备核-鞘型纳米纤维，实现抗炎和骨再生的时间程序性药物释放。Janus纳米纤维具有双相释放特性，可同时实现快速抗菌和持续促成骨刺激。然而，生产成本高和规模化限制是其临床应用的挑战。
4.2. 膜片
膜片（SFs）是由聚合物构成的薄片状给药系统，药物嵌入或结合其中。其优势在于可根据牙周袋的形状和大小进行定制。膜片可由壳聚糖（CS）、明胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等可降解聚合物制成。双层膜系统可结合机械增强与双药释放。环境响应型给药系统是当前研究热点，例如，用于抗菌光动力疗法（aPDT）的超疏水薄膜，可确保在牙周袋缺氧环境中有足够的氧气供应。但膜片在牙周袋中的滞留性差仍是其临床应用的主要限制。
4.3. 微球
微球是直径1-1000 μm的固体球形聚合物，药物分散其中。其主要优势包括保护不稳定药物、控制药物释放、提高生物利用度和患者依从性。例如，使用PLGA和聚己内酯（PCL）制备的缓释多西环素（DXY）微球，可在局部维持长达11天的有效浓度。由PLGA与CS结合的pH敏感纳米/微球系统，可提供比传统水凝胶系统更持续的释放。由钙聚磷酸盐（CPP）玻璃制成的微球负载米诺环素，可实现长达7天的缓释，并具有促成骨潜力。然而，载药量不足和生产成本高是限制其临床应用的关键挑战。
4.4. 凝胶
凝胶是半固体系统，易于应用和制备，具有高生物相容性和生物粘附性，可在原位更好地滞留。原位凝胶在体外为溶胶（液体）状态，注射入牙周袋后发生溶胶-凝胶转变。离子液体可用于制备离子凝胶。天然药物（如绿茶提取物）与热敏凝胶结合，可实现持续释放。水凝胶因其高含水量、优异的生物相容性和多功能性，是理想的药物载体。传统水凝胶常存在药物突释问题，而环境响应型水凝胶（如ROS响应型水凝胶）可控制药物在特定微环境变化下释放。水凝胶还可与抗菌光热疗法（aPTT）/aPDT结合。例如，一种可注射热敏水凝胶共递送骨形态发生蛋白2（BMP2）和近红外二区（NIR-II）光疗剂（T8IC纳米颗粒）与H2O2，实现了协同抗菌、抗炎和骨再生效应。
2O2和BMP2组成的水凝胶及其在牙周炎治疗中的作用。（B）双动态键水凝胶及其药物释放过程示意图。">
利用水凝胶的3D打印技术能够制造多功能支架，实现生物材料、生物活性分子和细胞的空间精确组织。但水凝胶的低效合成、凝胶化过程耗时以及高制造成本，阻碍了其大规模生产和临床转化。
4.5. 纳米颗粒
纳米颗粒因其超小尺寸、大比表面积、强吸附性和靶向能力，为牙周炎抗菌治疗提供了新策略。
4.5.1. 聚合物纳米颗粒
与金属纳米颗粒相比，聚合物纳米颗粒具有更优的生物可降解性、稳定性和生物相容性。壳聚糖纳米颗粒（CSNPs）具有良好的抗菌性、组织愈合和骨诱导潜力。例如，O-羧甲基CSNP负载四环素，具有良好的生物相容性和有效的细胞内杀菌浓度。CSNP还可与氧化锌（ZnO）纳米颗粒结合产生协同作用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒是应用最广泛的生物相容性材料之一。通过离子偶联法制备的米诺环素-PLGA纳米颗粒系统，显示出优异的载药量、包封效率和抗菌活性。PLGA纳米颗粒还可与肽结合，或负载亚甲蓝（MB）用于aPDT，显著增强疗效。然而，复杂的合成工艺和高制造成本是其临床应用的挑战。
4.5.2. 金属纳米颗粒
金属及其氧化物纳米颗粒具有多重抗菌机制，耐药性风险低。银纳米颗粒（AgNPs）主要通过破坏细胞膜、影响线粒体功能、释放Ag+和产生活性氧（ROS）发挥抗菌作用，其活性受尺寸和形状影响。AgNPs可与聚合物（如PLGA/CS）结合以提高生物相容性和功能性。锌和氧化锌纳米颗粒可通过与蛋白质相互作用、产生活性氧和释放Zn2+发挥抗菌作用，并且具有光活性，可用于aPTT/aPDT。铜纳米颗粒（Cu NPs）具有抗菌、促血管生成和促成骨特性，但高浓度有毒性。通过螯合或设计持续释放系统可降低毒性。例如，由铜基纳米酶（铜单宁酸配位纳米片）和单硬脂酸甘油酯/2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚水凝胶组成的自组装系统，可在基质金属蛋白酶（MMP）增加时水解，实现静电靶向和长效滞留。
其他金属纳米颗粒如二氧化钛（TiO2）、金、二氧化铈（CeO2）、钙基纳米颗粒等也得到广泛研究，常与aPDT结合增强抗菌活性。金属纳米颗粒的长期安全性、生物相容性和抗菌功效仍需进一步研究。
4.5.3. 纳米胶束
纳米胶束是由两亲性分子在水溶液中自组装形成的超分子结构，具有核-壳结构。其优势在于尺寸小、生物相容性好，并能包裹疏水性药物提高其利用率。例如，负载绿原酸（CGA）的PLGA@聚乙烯吡咯烷酮纳米胶束可实现CGA的缓慢释放并控制炎症反应。一种由甲氧基聚乙二醇-b-聚-2-（二异丙基氨基）甲基丙烯酸乙酯（mPEG-b-PDPA）组成的pH响应型纳米胶束负载贝达喹啉，可有效杀灭变形链球菌并破坏成熟生物膜。然而，纳米胶束的长期副作用尚不明确。
4.5.4. 其他纳米颗粒
介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）因其可调的形态、高比表面积、大孔体积和易于功能化而成为有前景的纳米载体。例如，负载氯己定（CHX）的球形MSNs比线性MSNs具有更高的CHX释放率和抗生物膜效率。但其潜在的细胞毒性、代谢途径不明和复杂的合成过程影响了其临床应用。
4.6. 囊泡系统
4.6.1. 脂质体
脂质体是由天然或合成磷脂双分子层组成的近球形囊泡结构，具有多功能性、靶向性、组织渗透性和生物可降解性等优点。药物释放速率可通过改变脂质体性质（如加入胆固醇）或选择易于保留的药物来控制。触发机制（如pH变化、光照）可诱导药物在靶点释放。例如，pH响应的N,N,N-三甲基壳聚糖（TMC）脂质体可在牙周袋酸性环境中触发多西环素（DXY）释放。脂质体也可与aPDT结合。但脂质体存在稳定性有限、药物泄漏、半衰期短和生产成本高等缺点，可通过聚乙二醇（PEG）修饰或靶向配体结合进行改善。
4.6.2. 细菌外膜囊泡和外泌体
外泌体是细胞释放的脂质双层囊泡，可作为高度特异性的药物递送系统。例如，源自牙周膜干细胞的外泌体（PDLSC-Exos）可促进骨和牙周再生及血管生成，并发挥抗炎作用。药物可在外泌体分离前或分离后加载。细菌外膜囊泡（OMVs）是革兰氏阴性菌分泌的天然功能纳米材料，在细菌通讯、生物膜形成和致病过程中起关键作用，并可用作药物载体。例如，庆大霉素干扰产生的OMV复合物具有更强的抗菌活性。OMV可通过基因工程进行修饰以提高靶向特异性，但其稳定性、药物释放动力学控制和潜在致病性理解不完全等问题仍需研究。
22-b-P(Lys15-stat-Phe10) 和 PEO22-b-PCL35共聚物的制备及其协同抗菌作用示意图。">
4.6.3. 聚合物囊泡
聚合物囊泡具有中空的纳米结构和不同的功能，其膜类似于由脂质双层组成的细胞膜。与脂质体相比，聚合物囊泡化学多样性更大、制备和功能化过程更简单、稳定性和稳健性更强。抗菌剂通常通过沉积在囊泡膜上或封装在内孔/膜中与聚合物囊泡结合。例如，AgNPs可沉积在聚合物囊泡上以防止聚集并增强抗菌效果。甲硝唑/多西环素封装在聚合物囊泡中，可显著减少牙龈卟啉单胞菌的细胞内数量。将载有青霉素的聚合物囊泡通过席夫碱键接枝到水凝胶网络中，可实现青霉素的快速和持续释放。通过两种功能嵌段共聚物的共组装，可制备出具有内在抗菌和抗生素增强活性的多功能囊泡。当前研究集中在调控囊泡膜结构和电晕的理化性质上，环境响应型（如pH或温度敏感）聚合物囊泡为治疗提供了新思路。聚合物囊泡也可与脂质体结合，取长补短。然而，其降解产物的无毒性和无副作用、大规模生产等问题仍需克服。
5. 结论与展望
局部给药系统通过将靶向抗菌剂直接递送至病变部位，在牙周炎治疗中展现出巨大潜力。纤维、膜片、微球、凝胶、纳米颗粒和囊泡系统等多种形式，显著改善了局部药物递送，同时最大限度减少了全身副作用。尽管取得了这些进展，但仍存在一些局限性，如某些系统应用复杂、滞留性不足、潜在细胞毒性和代谢途径不明等。
未来局部给药系统的发展应聚焦于增强在牙周袋中的滞留性、确保长期生物安全性，并整合抗菌、抗炎和再生效应的多功能治疗策略。应着力提高系统的生物可降解性、生物相容性、个性化设计和可负担性。特别应关注可提供刺激响应性药物释放的聚合物和智能材料，以及通过先进共递送策略同时递送抗菌、抗炎和再生剂的多功能系统。环境响应型水凝胶和具有持续药物释放特性的纳米颗粒将进一步推动该领域发展。然而，成功的临床转化需要标准化的制造工艺、严格的生物安全性评估以及精心设计的临床试验，以验证这些系统的长期安全性和有效性。
