当我们在危险情境中形成记忆时，这些记忆往往异常顽固，即使危险解除也难以消退。这种现象是焦虑症、创伤后应激障碍（PTSD）等疾病的核心挑战。虽然大量动物研究指出大脑深处的杏仁核是威胁学习与记忆巩固的关键枢纽，但在人类身上，其确切的因果作用却一直缺乏直接证据，相关领域的争论长期存在。这是因为人类神经影像学研究结果不一，而杏仁核受损患者的病例又因大脑长期的代偿性重组而难以解读。为了填补这一关键空白，并推动针对顽固性威胁记忆的新型干预策略开发，一项发表于《SCIENCE ADVANCES》的研究，利用前沿的非侵入性脑调控技术，为我们提供了人类杏仁核在威胁学习中因果角色的决定性证据。
为了回答上述问题，研究人员运用了一项关键技术：经颅超声刺激（TUS）。这是一种能够以高时空精度非侵入性地调控大脑深处结构（如杏仁核）的技术。研究团队设计了两个紧密控制的实验，在健康成年人进行巴甫洛夫威胁条件反射任务时，对其双侧杏仁核（实验I）或作为对照靶点的后顶叶海马（实验II）施加TUS。他们通过测量被试的皮肤电反应（SCR）来量化威胁学习行为，并结合计算建模（如分层强化学习模型）来推断背后的学习机制。研究采用了被试内对照设计（每个被试同时接受针对特定靶点的主动TUS和假刺激），以精确分离靶点特异性的神经调控效应。所有被试均接受了结构磁共振成像扫描，用于个体化靶点定位和神经元导航，确保TUS刺激的准确性。
结果
Temporal dynamics of threat learning and extinction in the baseline sham conditions (基线假刺激条件下威胁学习与消退的时间动态)：
在假刺激条件下，无论针对杏仁核还是海马实验组的被试，都迅速习得了对威胁线索的条件化反应（威胁线索>安全线索），成功建立了威胁记忆，并在消退、记忆保持及恢复等阶段表现出预期的行为模式，验证了巴甫洛夫条件反射范式的有效性，为评估TUS效应提供了稳健的基线。
Amygdala-TUS interferes with early threat learning (杏仁核TUS干扰早期威胁学习)：
与假刺激相比，在威胁习得阶段施加杏仁核TUS，会特异性减慢条件化威胁反应的早期获得速度。这种干扰效应主要体现在对威胁线索的学习上，并且具有时间和靶点特异性，仅出现在早期习得阶段，而在海马TUS实验中没有观察到。
Associative threat memories acquired during amygdala-TUS extinguish faster (在杏仁核TUS期间形成的联想威胁记忆消退得更快)：
在习得阶段接受杏仁核TUS后，即使TUS已停止，随后在消退阶段，被试的威胁反应衰减速度也显著快于假刺激条件。这意味着在杏仁核功能受干扰时形成的威胁记忆痕迹更不稳定，更容易被消除。此效应同样具有靶点和时间特异性。
Amygdala-TUS effects are specific to learning new associations (杏仁核TUS效应特异于新联想学习)：
杏仁核TUS并未影响已形成的威胁记忆的保持、在“重激活”后的恢复，或重新消退。这表明杏仁核TUS的效应特异于联想记忆的形成与更新过程，而非记忆的提取或表达。
Amygdala-TUS modulates declarative memory of threat probability (杏仁核TUS调控对威胁概率的陈述性记忆)：
任务结束后的回溯性主观评分显示，接受杏仁核TUS的被试会高估威胁线索伴随电击的概率。这表明正常的杏仁核功能支持精确的威胁预测，干扰该功能会导致联想记忆表征的校准度下降。
Hippocampus-TUS confirms target specificity of amygdala-TUS effects (海马TUS证实了杏仁核TUS效应的靶点特异性)：
在针对海马的第二项实验中，海马TUS并未显著改变条件化威胁反应，进一步确认了杏仁核TUS对威胁学习与消退的效应具有解剖结构特异性。
Amygdala-dependent emotional learning state—Learning fast, forgetting slow (杏仁核依赖的情感学习状态——快速习得，缓慢遗忘)：
计算建模分析揭示，与海马TUS相比，杏仁核TUS在习得阶段降低了学习率，表明其对厌恶结果后的威胁价值更新更慢；在消退阶段则提高了学习率，表明其威胁记忆更新更快。一个整合性的情感学习状态模型进一步揭示，杏仁核TUS逆转了典型的情感学习偏误，即从“快速习得、缓慢遗忘”转变为“较慢学习、较快遗忘”，而基础学习能力（共享学习率）未受影响。这支持了杏仁核活动驱动一种持续的情感学习状态的观点。
讨论与结论
本研究利用TUS提供了人类杏仁核参与威胁及消退学习的因果证据。研究发现，在威胁习得阶段干扰杏仁核功能，会减慢早期的威胁学习，并加速其后的消退。这些发现证实并扩展了源于动物损伤研究的假说，并有助于解决人类神经影像学中关于杏仁核在威胁学习中作用的争论。
研究结果表明，在无主动杏仁核干扰的情况下，个体能快速形成威胁记忆，且这些记忆能抵抗消退。相反，在杏仁核功能受干扰时形成的威胁记忆，虽然最终也能被习得，但其获得更慢，且更容易被消退。这凸显了杏仁核依赖性威胁学习的两个关键生存相关特征：快速获得和缓慢消退。
通过仅在习得阶段施加刺激并观察对后续消退的影响，研究还区分了关于杏仁核功能的几种计算模型。结果最符合一种“情感学习状态”模型，即杏仁核根据当前处于威胁（习得）还是安全（消退）状态，对学习进行差异化的调节，从而驱动一种“快速习得、缓慢遗忘”的持久性情感学习状态。
这项研究展示了TUS在人类认知神经科学中实现因果推断的潜力，它弥补了相关神经影像学与动物损伤模型之间的鸿沟。研究不仅为理解人类杏仁核在威胁处理中的计算机制提供了理论框架，也为开发针对焦虑症、PTSD等以病理性威胁记忆持续存在为特征的疾病的新型精准神经调控疗法，开辟了前景广阔的新途径。未来，结合神经影像的TUS研究、探索在记忆再巩固窗口期进行干预，或将推动基于机制的非侵入性治疗策略的发展。
