生长抑素（SST），也称为生长激素释放抑制因子（SRIF），是一种强效的肽类神经调节剂（Pimstone等人，1978年）。在中枢神经系统（CNS）中，SST表达在一类特定的GABA能中间神经元中，这类神经元占总中间神经元数量的约30%，被称为SST表达中间神经元（SST+ INs）。SST+ INs调节主要细胞的输入和输出，并主要通过树突抑制来调控网络活动（Urban-Ciecko和Barth，2016年；Wu等人，2023年）。激活后，SST+ INs会共同释放γ-氨基丁酸（GABA）和SST（Brockway等人，2023年）。多项研究表明，各种神经系统疾病患者的SST水平均降低；越来越多的证据表明，SST在突触和回路层面对神经活动有重要调节作用。然而，SST的直接肽类作用，尤其是超出其已知的神经递质功能的作用，尚未得到充分研究。
SST的生理作用是通过其与生长抑素受体（SSTR）家族的G蛋白偶联受体的结合和激活来实现的，这些受体会引发多种细胞内信号级联反应。人类SSTR家族的五个成员（SSTR1–5）（Patel和Srikant，1994年）在大脑中的表达模式各不相同（Hannon等人，2002年）。所有五种SSTR亚型的激活都会导致腺苷酸环化酶（AC）的抑制以及环腺苷一磷酸（cAMP）生成和蛋白激酶A（PKA）活性的降低。SSTR的激活还主要通过Gi/Go偶联的G蛋白来调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性（Patel，1999年）。除了在神经元中的表达外，SSTRs也在胶质细胞中表达。值得注意的是，小胶质细胞特异性表达SSTR2、SSTR3和SSTR4（Fleisher-Berkovich等人，2010年）。SST已被发现与多种神经系统疾病有关。基于癫痫发作期间SST的活性依赖性释放、癫痫患者SST表达的改变以及SST对癫痫控制的显著作用，SST被认为在癫痫中起着关键调节作用。最近的一项研究进一步证实了这一作用，表明IQSEC3敲低小鼠的SST水平降低会导致癫痫发作和小胶质细胞激活异常，从而加剧病理变化（Kim等人，2020年；Park等人，2020年）。
由于SSTRs在神经元和小胶质细胞中都有表达，因此SST可能通过这些受体直接调节小胶质细胞的状态。这一假设得到了进一步的支持，因为有报道称，在阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病患者的脑部和脑脊液中SST表达降低，而AD是老年人痴呆的主要原因（Saiz-Sanchez等人，2020年）。病理学上，AD的特点是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成淀粉样斑块，以及细胞内神经纤维缠结（Bloom，2014年）的积累。这些特征性的蛋白质聚集物总是与显著的突触和神经元退化相关。AD的另一个显著病理学特征是反应性小胶质细胞增生，表现为小胶质细胞在淀粉样斑块周围的增殖和激活（Hampel等人，2021年）。目前，小胶质细胞激活在AD进展中的确切作用仍不明确。越来越多的证据表明，Aβ在小胶质细胞中引发矛盾的反应，可能对AD的病理过程产生有益或有害的影响（Hansen等人，2018年）。早期小胶质细胞激活可能通过清除Aβ发挥神经保护作用，但后期可能涉及小胶质细胞介导的突触丢失，这可能通过补体依赖机制发生，同时加剧tau蛋白病理和促炎细胞因子的产生。鉴于小胶质细胞在AD病理中的作用不确定以及AD患者中SST表达下调，我们假设SST在生理和AD病理生理条件下都能直接调节小胶质细胞的反应。
在本研究中，我们首先系统地探讨了SST是否在体外直接影响小胶质细胞的功能，然后使用AD小鼠模型评估SST是否在体内调节小胶质细胞的反应。我们的体外实验结果明确表明，SST处理增强了培养的小胶质细胞的吞噬能力并显著减少了促炎细胞因子的释放。在体内实验中，SST过表达降低了AD模型小鼠的小胶质细胞密度和β-淀粉样蛋白斑块负担。这些结果共同表明，SST过表达通过调节小胶质细胞活性有效预防了AD的关键病理变化，为SSTR/SST轴作为调节神经退行性疾病中小胶质细胞活性的有前景的治疗靶点提供了有力证据。
