韩国儿童环境健康队列研究中，产前内分泌干扰物质与重金属混合物的联合效应对出生体格及母亲并发症的影响

本研究基于韩国Ko-CHENS队列数据，分析孕母血铅、镉、汞及15种非持久性EDCs混合暴露对新生儿体重、身长及体重/身长比的影响。采用加权四分位和贝叶斯核机器回归发现，混合暴露在50%分位数以上时显著降低出生指标，重金属为主要驱动因素，提示需建立累积风险评估体系。

作者：Sungryul Shim、Nalae Moon、Ju Hee Kim

韩国大田市高阳大学医学院生物医学信息学系

摘要

背景

孕期接触重金属混合物和内分泌干扰化学物质（EDCs）可能对出生结果产生不利影响，但它们的联合效应仍研究不足。

方法

本研究分析了来自Ko-CHENS队列的4,715对母婴数据。通过检测母亲的全血来测量三种重金属（铅、镉、汞），同时收集尿液样本以量化15种非持久性EDCs，包括邻苯二甲酸酯代谢物、双酚类和对羟基苯甲酸酯。使用INTERGROWTH-21z分数评估出生体格大小。应用加权分位数和（WQS）回归和贝叶斯核机器回归（BKMR）来评估混合物效应。

结果

个体化学物质分析显示，出生体重与MEOHP（β = −0.146, p = 0.034）、MCOP（β = −0.057, p = 0.023）、MtP（β = −0.032, p = 0.021）和Cd（β = −0.141, p = 0.023）之间存在显著负相关。出生长度与MEOHP和MCOP也有类似的趋势。出生体重与BPS（β = −0.100, p = 0.008）和Pb（β = −0.253, p = 0.048）呈负相关。WQS分析显示出生长度（β = −0.052, p = 0.040）和出生体重与身长的比值（β = −0.108, p = 0.017）存在显著的混合效应。BKMR揭示了阈值依赖性关系，当暴露水平超过第50百分位数时，不良效应变得显著。重金属是混合物效应的主要驱动因素，而亚组分析未显示邻苯二甲酸酯或酚类混合物单独作用时的显著效应。

结论

孕期接触环境化学混合物通过阈值依赖机制显著降低出生体格大小。重金属是不良混合效应的关键因素，这突显了在环境健康政策中需要采用累积风险评估方法。

引言

孕期是一个关键的发育窗口，对胎儿健康、出生结果和长期健康轨迹有深远影响（Albarqi, 2025; Rahayu et al, 2024; Syama et al., 2025）。"健康和疾病的发育起源"假说提供了有力证据，表明不良的子宫内环境会编程导致终生易感性，包括心血管疾病、代谢功能障碍和神经发育障碍（Andonotopo et al., 2025; Barker 1989; Faa et al. 2024）。 怀孕期间，母亲的身体机能发生显著变化，这可能增加对环境污染物的敏感性，包括心输出量增加30-50%，分钟通气量增加（比非孕期高出40%），以及激素水平的动态波动（Feghali et al., 2015）。这些变化通过多种途径加剧了对环境污染物的暴露：肺通气量增加导致吸入更多空气中的污染物，而孕酮水平升高会损害肝脏细胞色素P450酶的活性，降低外源性物质的代谢并延长组织滞留时间（Chaphekar et al., 2021; Syama et al., 2025）。此外，怀孕引起的肾小球滤过率、血浆蛋白结合和组织灌注的变化会影响污染物的药代动力学，可能导致母体和胎儿体内的生物累积（Chaphekar et al., 2021; Feghali et al., 2015）。虽然胎盘起到选择性屏障的作用，但它并非完全不透性；各种环境污染物，包括重金属和EDCs，可以穿过这一屏障或在胎盘组织中积累，从而对胎儿发育产生不良影响（Dusza et al., 2023; Mao and Chen, 2021）。这些污染物可以穿过胎盘屏障或在组织中积累，直接干扰胎盘功能和胎儿生长轨迹（Bloom et al., 2022）。因此，孕期接触这些污染物尤其危险，会增加不良出生结果的风险，如胎儿生长受限和母亲产科并发症。 出生体格大小是胎儿生长和子宫内营养充足的基本生物标志物，同时也可以预测出生后的发育轨迹和成人慢性疾病的易感性（Amadou et al., 2025; Ogawa et al., 2022; Zhang et al., 2023）。尽管传统的风险因素如母亲营养、遗传倾向和社会经济地位长期以来被认为是主要决定因素，但新兴的流行病学证据越来越多地表明，孕期环境污染物（包括EDCs和重金属）与出生参数之间存在显著关联（Fu et al., 2024; Hu et al., 2022; Howe et al., 2022; Issah et al., 2024; Kim et al., 2024; Kim S., 2021; Ng et al., 2025; Rahman et al., 2021; Svensson et al., 2021）。然而，大多数先前的研究仅限于单一污染物模型或局限于单一化学类别，因此未能捕捉到现实世界中孕妇同时暴露于多种持久性（重金属）和非持久性（EDCs）化学物质混合物的复杂性（Ferguson et al., 2016; Goto et al., 2021; Howe et al., 2020; Kim et al., 2024; Yu et al., 2024; Zhao et al., 2023; Zhong et al., 2020; Zinia et al., 2023）。因此，这些不同化学类别对胎儿生长和母亲并发症的联合效应和潜在相互作用仍研究不足。 在这项研究中，我们特别关注有毒重金属（铅、镉、汞）和非持久性EDCs（包括邻苯二甲酸酯、双酚类和对羟基苯甲酸酯）的联合暴露。我们优先选择这些特定分析物，因为大量先前的文献已经证明它们是最突出的环境毒素，具有长期工业用途并在人类群体中广泛检测到（Gore et al., 2015; Woodfuff et al., 2011）。因此，这些化学类别通过饮食、消费品和空气污染在日常生活中无处不在，使得同时暴露成为必然（Gore et al., 2015）。尽管它们具有不同的物理化学性质，但重金属和EDCs都与胎儿发育相关的生物学途径有重叠（Issah et al., 2024; Johnston et al., 2014; Kim et al., 2020; Kim et al., 2021）。已知重金属通过线粒体功能障碍和NF-κB信号通路的激活诱导氧化应激和炎症（Garza-Lombó et al., 2018），而邻苯二甲酸酯和酚类主要通过PPAR激活和干扰类固醇激素合成来破坏激素信号和脂质代谢（Hao et al., 2012）。最近的实验证据表明，这些不同的机制可能共同作用，对胎盘功能和胎儿生长产生累积或协同的不良影响，因此需要更深入地评估它们的联合毒性（Caporale et al., 2022; Gingrich et al., 2020）。 人类接触环境化学物质是以复杂混合物的形式发生的，而不是单一污染物，因此需要从传统的单一污染物方法转向全面的基于混合物的方法，以反映现实世界的暴露情况并捕捉潜在的协同、拮抗或叠加相互作用。认识到这一差距，国家环境健康科学研究所通过PRIME（通过创新方法推动混合物流行病学研究）计划优先开展混合物研究（Carlin et al., 2013; Rider et al., 2013; Suk et al., 2002）。为了准确捕捉现实世界的暴露情况，越来越多地使用先进的统计框架，如加权分位数和（WQS）回归和贝叶斯核机器回归（BKMR）（Bobb et al., 2015; Carrico et al., 2015; Middleton et al., 2025）。这些方法在处理共存化学物质之间的高多重共线性以及识别整体混合物效应和潜在的非线性剂量-反应关系方面特别有效，而这通常是传统单一污染物模型无法检测到的。 本研究利用了一个具有全国代表性的出生队列来：（1）描述韩国孕妇接触EDCs和重金属的情况，以及（2）评估EDCs和重金属混合物对出生体格大小和母亲产科并发症的联合效应。通过采用先进的混合物分析方法，这项研究旨在提供关于孕期实际环境暴露的累积毒性的见解，并强调在母婴健康保护中采用多污染物方法的必要性。

研究设计和人群

本研究使用了韩国儿童环境健康研究（Ko-CHENS）的数据，这是一个于2015年5月在韩国13家参与医院建立的全国性前瞻性出生队列。Ko-CHENS是由韩国政府专门设计的，旨在研究环境有害物质及其相关因素对健康的影响，主要目标是预防韩国儿童的环境相关疾病（Jeong et al., 2019）。

参与者的一般特征

表1展示了4,715对母婴的社会经济和产科特征。参与者的平均母亲年龄为32.4岁（标准差=3.8），孕前BMI为22.0 kg/m²（标准差=3.5）。大多数参与者（88.5%）具有大学及以上学历，59.6%居住在大都市地区。烟草暴露量很小，这从母亲血液中的可替宁水平较低（平均值=12.7 ng/mL，标准差=93.3）可以看出。大多数参与者……

讨论

这项研究提供了证据，证明孕期接触EDCs和重金属混合物对出生体格大小有不良影响，研究对象是一个特征明确的韩国出生队列。孕期接触包括邻苯二甲酸酯代谢物、酚类化合物和重金属在内的复杂化学混合物与出生长度和出生体重与身长的比值（WFL）降低有关。BKMR分析表明，当总体暴露水平超过第50百分位数时，这些不良效应变得具有统计学意义，这表明……

结论

这项对4,715对母婴的全面研究表明，孕期接触EDCs和重金属混合物显著影响新生儿出生体格大小。利用先进的混合物分析方法，我们证明了化学混合物对出生长度和出生体重与身长的比值有累积的不良影响，尤其是在暴露水平超过第50百分位数时效果更为明显。重金属是混合物效应的主要驱动因素，而时间分析揭示了关键的影响窗口……

作者贡献声明

Sungryul Shim：写作——审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学、正式分析、数据管理、概念化。Nalae Moon：写作——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学、调查、正式分析、数据管理。Ju Hee Kim：写作——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、资源协调、项目管理、方法学、调查、资金获取、数据管理

未引用的参考文献

Barker et al., 1989; Brauner et al., 2023; Chae and Kim, 2021; Chiu et al., 2018; Gao et al., 2024; Kim et al., 2024; Lee et al., 2021; Lin and Yin, 2022; Liu et al., 2018; Liu et al., 2021; MacPherson et al., 2018; Maher et al., 2020; Mao and Chen, 2022; Minguez-Alarcon et al., 2022; Minguez-Alarcon et al., 2022; Mork and Wilson, 2023; Mwangome and Berkley, 2014; Natividade et al., 2023; Niu et al., 2022; Ouidir et al., 2024; Ozel et al., 2019; Rani and Dhok, 2023; Rodosthenous et al., 2017;

利益冲突

作者声明没有竞争利益。

资助

本研究得到了京熙大学在2024年的资助（KHU-20242267）。

利益冲突声明

作者声明没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了国家环境研究所（NIER）的资助，该研究所由韩国气候、能源和环境部资助（NIER-2019-03-01-001）