临床推理：一名41岁男性患者主诉右脚刺痛

进行性多灶性感觉神经病案例，通过神经活检发现CD20+ B细胞浸润，结合PCR检测证实麻风杆菌感染，排除淋巴瘤等疾病。该病例强调非流行区需考虑麻风病，病理特征可 mimic 淋巴瘤，需结合分子检测鉴别。

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摘要

对于进行性、多灶性感觉神经病变的诊断评估来说，如果没有广泛的鉴别诊断和详细的临床病史，可能会面临挑战并容易产生误诊。我们介绍了一名41岁的健康男性患者，他最初出现右脚感觉异常，随后在几个月内这种症状逐渐扩展到左脚和右手。这个病例展示了针对多灶性神经病变的系统化临床推理方法，最终发现了一个可治疗的病因。该病例强调了在评估非典型神经病变表现时，保持对罕见但可治疗病因的诊断开放性的重要性。

第1节

一名41岁的印度裔美国男性在首次就诊前约18个月开始感到右脚外侧有刺痛和麻木感，这些症状在6-8个月内逐渐扩散到右脚趾和左脚外侧。随后，他的右手第四指也出现了麻木感，并进一步扩展到第五指。他注意到受影响的手指与其他手指相比显得干燥和冰冷。

神经传导研究（NCS）显示双侧腓神经和右侧尺神经的感觉反应幅度较低，但传导速度正常。使用40毫克/天的泼尼松治疗后，症状有所改善，但在停药后症状再次出现。

症状出现18个月后，其中一位作者进行的神经系统检查显示患者的意识状态、颅神经功能和肌肉力量均正常，但双侧足踝及右手第四、第五指的针刺感觉减退。上肢和膝盖的反射微弱或消失，足踝处没有病理反射。

需要考虑的问题：

1. 可能的鉴别诊断有哪些？

这些症状的排查包括哪些内容？

前往第2节

第2节

感觉症状的不对称分布，结合肌电图（EMG）/神经传导研究（NCS）显示多条独立神经的轴突受累，支持多发性单神经病变的诊断。多灶性神经病变的鉴别诊断范围比长度依赖性神经病变更窄，包括系统性和非系统性血管炎、免疫介导的疾病、感染性疾病、肿瘤性疾病以及浸润性病变。

系统性血管炎如结节性多动脉炎、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎、类风湿性血管炎和非系统性血管炎性神经病变通常呈亚急性或渐进性发展，导致个别神经的斑片状、疼痛性受累。<sup>1 由神经炎症引起的多灶性神经病变也可见于胶原血管疾病（如狼疮、干燥综合征和混合性结缔组织病）。结节病也可导致多发性单神经病变，可能是通过肉芽肿性浸润或继发于相关血管炎。1 尽管淀粉样变性通常表现为对称性多神经病变，但在某些情况下（尤其是神经或神经根受压明显时）也可能表现为多灶性神经病变。2</sup>

多发性单神经病变的感染性原因包括麻风病（全球多发性单神经病变的主要病因）和人类免疫缺陷病毒（HIV），常在巨细胞病毒共感染的情况下发生，以及乙型和丙型肝炎病毒感染，尤其是与冷球蛋白血症性血管炎相关时。<sup>1 这些情况可通过直接感染、免疫介导机制或影响神经血管的血管炎过程导致多灶性神经受累。</sup>

与恶性肿瘤相关的浸润性神经病变虽然较少见，但也可能表现为多发性单神经病变，这通常是由于恶性肿瘤直接浸润周围神经所致，最常见于血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤）。<sup>3 这些情况可能类似于炎症性或血管炎性病变，通常需要通过神经活检来确诊。3</sup>

在本案例中，患者的初步检查排除了糖尿病和维生素缺乏症，血清蛋白免疫电泳和免疫固定电泳显示多克隆高γ球蛋白血症，无单克隆峰。由于神经病变症状自初次NCS检查后有所进展，因此进行了再次NCS检查。结果显示为多灶性、以感觉轴突病变为主的情况，伴有症状间歇性加重，现在双侧腓神经和右侧尺神经的感觉反应消失，右侧正中神经和腓神经的运动幅度轻度降低。针对血管炎、胶原血管疾病、HIV、乙型和丙型肝炎病毒感染及副肿瘤性神经病变的血清学检查均为阴性。由于患者发病年龄较轻、症状分布不对称且病因不明确，因此进行了左侧腓神经活检。H&E染色显示神经内膜和神经外膜结缔组织中有密集的淋巴浆细胞浸润（图A和B），其中包括CD3阳性的T细胞（图C）和CD20阳性的B淋巴细胞簇（图D）。这些细胞不表达CD5、CD10、LEF或cyclin D1，提示可能为成熟B细胞淋巴瘤（如边缘区淋巴瘤或淋巴浆细胞淋巴瘤）的浸润。

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图 腓神经活检

H&E染色显示神经内膜和神经外膜结缔组织中有密集的淋巴浆细胞浸润（A，B图中的箭头）。CD3染色显示T细胞浸润（C图中的箭头），CD20染色显示B细胞簇（D图中的箭头），CD68染色显示肌内膜中有密集的组织细胞浸润（E图中的箭头），但未发现肉芽肿。Fites染色显示小杆状抗酸菌簇（F图中的箭头）。

需要考虑的问题：

1. 接下来应进行哪些适当的诊断检查？

根据病理结果，应包括哪些鉴别诊断？

前往第3节

第3节

淋巴瘤患者中周围神经系统（PNS）并发症总体较为罕见，但在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的发生率远高于霍奇金病。在一项病例系列研究中，98%的PNS受累淋巴瘤患者为NHL，其中B细胞NHL占大多数，T细胞NHL约占10%。<sup>4 淋巴瘤导致PNS受累的机制多种多样：恶性淋巴细胞直接浸润周围神经（称为神经淋巴瘤）是最常见的原因。3,5 淋巴瘤细胞的血行播散和血管阻塞可导致神经缺血；特别是血管侵袭性淋巴瘤，其特征是神经血管的肿瘤性侵犯和免疫复合物沉积，可能导致神经梗死。6</sup>

随后对患者进行了系统性淋巴瘤的排查：外周血涂片显示轻度白细胞增多，未发现循环异常淋巴细胞；颅底至大腿中部的正电子发射断层扫描未见异常；骨髓活检未发现淋巴瘤的形态学或免疫表型证据。

由于系统性淋巴瘤的排查结果全部为阴性，且淋巴瘤仅限于周围神经的情况极为罕见，因此重新考虑了周围神经淋巴瘤的诊断，并将活检切片送至其他机构进行评估。CD68染色（图E）显示神经内膜中有密集但均匀的组织细胞浸润，AFB和Fites染色显示小杆状抗酸菌簇，提示可能为麻风分枝杆菌（图F）。通过基于PCR的测序方法确认了麻风分枝杆菌感染：从神经组织中提取DNA，并使用针对16S rRNA、hsp65和rpoB基因的多个引物组进行测序，结果与参考序列一致，确认为麻风分枝杆菌。

讨论

麻风病，又称汉森病，由麻风分枝杆菌引起，主要影响皮肤和周围神经。麻风病引起的神经病变通常表现为多发性单神经病变，主要影响较冷的浅表神经，如尺神经、腓神经、胫后神经和腓神经。临床表现包括斑片状感觉丧失、自主神经功能障碍（如出汗减少）和神经增厚。检查时常发现温度感觉丧失和疼痛感觉先于运动功能障碍出现。电生理学检查通常显示多条神经以感觉障碍为主轴突性神经病变。实验室检查可能在反应性状态下显示全身性炎症（本例中为多克隆高γ球蛋白血症），但特异性标志物往往缺乏；诊断需依靠皮肤或神经活检显示肉芽肿性炎症和/或抗酸杆菌。<sup>7 纯粹的神经炎性麻风病（PNL）的特点是仅有神经炎而无皮肤病变。8-10 PNL在印度次大陆的发病率高于其他地区，2 在一项大型回顾性研究中占麻风病例的3.3%。3 Ridley-Jopling分类系统根据疾病的临床、免疫学和组织病理学特征将麻风病分为5种类型：结核样型（TT）、瘤型（LL）和3种中间型。11 麻风病主要影响皮肤组织细胞和施万细胞，导致炎症和纤维化。10,12 本例患者为多菌型麻风病（LL型），通常伴有强烈的体液免疫反应。病理学检查显示CD8+ T细胞占优势，以及大量感染麻风分枝杆菌的泡沫状巨噬细胞浸润。12 由于细菌载量低、采样限制和技术因素，常规病理染色可能无法检测到该病原体。一项研究表明，只有三分之一的患者抗酸染色呈阳性，而基于PCR的检测方法敏感性显著更高。13 尽管在麻风病患者的神经活检中CD20+浸润不常见，但已有相关报道。14,15</sup>

患者为5岁的美国居民，最后一次前往印度是在症状出现前16年。患者无麻风病接触史，也无免疫缺陷或营养不良史。考虑到麻风分枝杆菌的潜伏期较长（数年至20年以上），感染可能发生在印度早期，随后临床症状延迟出现。确诊后，患者接受了每月一次的利福平、莫西沙星和米诺环素治疗。神经病变症状会复发，尤其是在每月服药后的两周内，最初用泼尼松治疗，随后改用甲氨蝶呤维持治疗。麻风病反应（表现为神经病变症状加重）多发生在多药治疗的第一年内，尤其在瘤型麻风病患者中更为常见。<sup>7</sup>

本报告强调了在非流行地区出现进行性多灶性神经病变的患者中考虑PNL的重要性，以及对于病因不明的患者应询问远期旅行史。虽然初步病理学检查提示B细胞淋巴瘤（由于CD20<sup>+</sup>浸润），但这种表现可能反映了多菌型麻风病的强烈体液免疫反应。在这种情况下，麻风分枝杆菌感染可触发大量的B细胞募集和局部浆细胞积聚，这在组织学上可能类似于淋巴增生性疾病。

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