垂體是人體的“總司令”，分泌的激素指揮著身體的各種機能。然而，這裡也可能長出腫瘤，其中最常見的類型之一，就是無功能性垂體神經內分泌腫瘤（Non-functioning Pituitary Neuroendocrine Tumours, NF-PitNETs）。顧名思義，這類腫瘤通常不會大量分泌“擾亂秩序”的激素，其“殺傷力”主要來自於其物理上的“膨脹”——隨著腫瘤長大，它會壓迫到周邊的重要結構，比如壓到視交叉導致視野缺損，或者損傷正常的垂體組織導致激素分泌不足（即垂體功能減退）。這就給臨床醫生帶來了一系列難題：對於一些偶然發現、體積尚小、沒有明顯症狀的腫瘤，是選擇積極手術，還是嚴密觀察、靜觀其變？而對於那些需要手術的大腫瘤，手術後哪些人更容易復發？患者的性別不同，腫瘤的表現和發展軌跡會有差別嗎？現有的病理分級系統，能否準確預測腫瘤的“脾氣”（生物學行為）？回答這些問題，對於為每一位患者制定最合適的、個體化的治療和隨訪策略至關重要。
為了揭開NF-PitNETs自然病程的“面紗”，一個研究團隊回顧性分析了2009年至2025年間的170例患者資料。這些患者中，一部分（90例）採取了“主動監測”策略，即定期複查影像和內分泌功能而不立即手術；另一部分（85例）則接受了經蝶竇手術（Transsphenoidal Surgery, TSS）治療。研究發表在期刊《Pituitary》上，旨在深入探究影響這類腫瘤生長、復發以及患者功能結局的關鍵因素，特別是性別在其中扮演的角色。
研究人員主要採用了以下幾種關鍵技術方法：首先，通過回顧性隊列研究設計，收集了長達16年的臨床隨訪數據。其次，對所有患者的垂體磁共振成像（MRI）進行了系統的影像學評估，使用橢球體公式精確計算腫瘤體積，並採用Knosp分級評估海綿竇侵犯情況，以及對腫瘤與視交叉的關係進行分級。第三，對手術患者的腫瘤組織進行了全面的組織病理學分析，包括轉錄因子和激素的免疫組化染色、Ki-67指數、p53表達和核分裂計數，並依據Trouillas臨床病理分級系統進行分類。最後，運用生存分析（如Kaplan-Meier曲線和Cox回歸）和相關性檢驗等統計學方法，來識別腫瘤進展和不良預後的預測因素。
研究結果
基線特徵
整個隊列包括91名男性（54%）和79名女性（46%），中位年齡60.5歲。男性患者年齡稍大。大多數腫瘤為大腺瘤（macroadenoma， ≥ 10 mm， 占74.1%）。34.1%的患者存在視覺障礙，26.5%的患者存在一種或多種垂體激素缺乏。
主動監測患者的腫瘤自然病程
在90名初始接受主動監測的患者中，平均隨訪35.6個月，有25名患者（27.8%）出現了影像學上的腫瘤生長。生存分析顯示，腫瘤生長的累積風險隨時間穩步上升，5年時達37.2%，10年時達64.1%。大腺瘤的生長風險顯著高於微腺瘤（microadenoma， < 10 mm）（5年風險：45.7% vs. 22.5%）。單因素Cox回歸分析顯示，基線腫瘤體積更大和存在視覺障礙是預測腫瘤生長的顯著危險因素。年齡和性別則與生長風險無關。基線存在垂體激素缺乏與生長風險無關，但腫瘤生長會顯著增加新發激素缺乏的風險。在解剖學因素方面，Knosp分級（評估海綿竇侵犯）與生長無關，而存在視交叉接觸/壓迫以及綜合解剖侵襲性評分則與更高的生長概率相關。
手術患者的治療結果
在85名接受手術的患者中，術後有殘留腫瘤的患者，其無事件生存期（定義為腫瘤生長或需要額外治療）顯著低於達到完全切除的患者。術後殘留腫瘤體積越大，後續進展的風險有增加趨勢。術後早期（0-6個月）是新發垂體激素缺乏的高發期，發生率達65.9事件/100人年，此後急劇下降。在50名術前存在視野缺損的患者中，約半數在術後6-12個月得到改善，且腫瘤體積減少超過40%與視力改善顯著相關。更高的Knosp分級與術後體積減少程度呈負相關，表明海綿竇侵犯增加了手術全切的難度。在存在術後殘留的患者中，視交叉鄰近程度可預測後續殘留組織的生長或需要二次治療。
免疫組化與病理分級分析
在可獲得分級資料的40名有殘留腫瘤的患者中，Trouillas臨床病理分級（整合了增殖標記物和腫瘤侵襲性）與腫瘤進展或需要額外治療之間未發現顯著關聯。無論是單獨分析侵襲性（1a-1b級 vs. 2a-2b級）還是增殖狀態（1a-2a級 vs. 1b-2b級），均未發現顯著差異。免疫組化顯示，沉默性促性腺激素細胞瘤（silent gonadotroph tumour）是最常見的亞型（占61%）。在該亞型中，增殖活性與殘留生長或再治療無關。
性別差異分析
在整個隊列中，與女性相比，男性患者的腫瘤體積顯著更大，且出現視覺障礙和內分泌功能障礙的比例更高，接受手術的比例也更高。在主動監測亞組中，男性患者的基線腫瘤體積和激素缺乏比例仍高於女性，但兩性的腫瘤生長率無顯著差異。在手術治療亞組中，儘管男性術前腫瘤體積有更大趨勢，但差異不顯著；然而，女性達到完全切除的比例更高。男性患者在隨訪中發生新發激素缺乏的比例更高，術後6個月視野缺損持續存在的比例也更高。
結論與討論
這項長期隨訪研究清晰地描繪了NF-PitNETs多樣化的自然病程，並提煉出若干關鍵的臨床啟示。
首先，研究證實了對NF-PitNETs進行個體化風險分層的重要性。腫瘤的初始體積和是否存在視覺障礙是預測保守治療患者腫瘤生長的有力指標。有趣的是，代表向上生長的視交叉接觸/壓迫，其預測價值可能高於代表側方侵犯的Knosp分級，這提示不同方向的解剖學擴展可能蘊含不同的生物學意義。腫瘤生長會顯著增加新發垂體功能減退的風險，這強調了對於進展性病變進行規律內分泌隨訪的必要性。
其次，手術結果強烈依賴於是否達到完全切除。術後無殘留意味著極佳的長期疾病控制，而任何殘留都顯著增加了後續需要干預的風險。手術本身是術後新發垂體功能減退的主要“元兇”，高發期集中在術後半年內。對於視力受損的患者，手術帶來顯著減壓（體積減少>40%）即有助於視功能恢復，不必強求根治。
再者，本研究未發現Trouillas病理分級對預後的預測作用，這可能與分級資料有限有關，但也提示在NF-PitNETs管理中，解剖學和影像學特徵的權重可能暫時高於傳統的增殖標記物。對於難治性病例，立體定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery, SRS）和替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）顯示了良好的疾病控制作用。
最後，研究突出揭示了性別對疾病表現的深刻影響。男性患者普遍就診更晚，腫瘤更大、症狀更重，這直接導致他們手術比例更高，且術後發生併發症（如新發垂體功能減退、視力恢復不佳）的風險也更高。相反，女性患者可能因生育期相關檢查而更早發現較小的腫瘤。然而，至關重要的是，一旦考慮了腫瘤大小等基線特徵，性別本身並不影響腫瘤的長期進展風險。這表明，觀察到的性別差異主要源於診斷時機和臨床表徵的不同，而非腫瘤內在生物學的性別特異性。
總之，這項研究為NF-PitNETs的精準管理提供了實證依據。它強調，臨床決策應整合腫瘤體積、解剖位置（尤其是與視交叉的關係）、初始症狀以及手術切除程度等多維度信息。研究呼籲關注性別相關的就診延遲問題，以實現早期干預，改善患者預後。未來，結合臨床、影像和分子特徵的整合預測模型，將有望進一步優化這類異質性腫瘤的個體化治療策略。
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