纳莉（Na Li）| 陈凯静（Keying Chen）| 聂冰（Bing Nie）| 于芳军（Fangjun Yu）| 任安妮（Anni Ren）| 杨书泉（Shuquan Yang）| 赵金兰（Jinlan Zhao）| 李彦武（Yanwu Li）| 杨玲玲（Lingling Yang）| 文淑婷（Shuting Wen）| 唐颖（Ying Tang）| 谢佩（Pei Xie）| 张蓉（Rong Zhang）| 潘华峰（Huafeng Pan）| 王志宇（Zhiyu Wang）| 刘乃华（Naihua Liu）| 史亚飞（Yafei Shi）
摘要
背景
抑郁症已成为结肠癌进展和治疗中的一个令人担忧的因素，但其潜在机制和治疗靶点仍不明确。
目的
本研究旨在阐明抑郁症如何影响结肠癌的进展和化疗反应，并探索涉及传统中药方剂“四神散”（Sinisan，简称SNS）及其生物活性成分槲皮素的潜在分子靶点和治疗干预措施。
研究设计与方法
建立了一种同时具有抑郁症和结肠癌特征的小鼠模型，以评估行为变化、肿瘤进展和病理特征。通过RNA测序筛选差异表达基因。研究了皮质酮（CORT）对HCT116细胞增殖、克隆形成、迁移和GSTM2表达的影响，并通过GSTM2过表达和抑制实验进行功能验证。利用分子对接、分子动力学模拟和表面等离子共振（SPR）技术验证了槲皮素与GSTM2的结合。评估了SNS和槲皮素在缓解抑郁症状、提高血清BDNF水平、降低NLRP3炎性小体活性以及增强5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗效果方面的治疗效果。
结果
患有抑郁症和结肠癌的小鼠表现出更严重的抑郁行为和加速的肿瘤进展。RNA测序和网络药理学分析表明GSTM2是结肠癌治疗的一个有希望的靶点，在DP-CC组中该基因显著下调。皮质酮增强了HCT116细胞的增殖、克隆形成和迁移能力，同时抑制了GSTM2的表达。相反，GSTM2的水平与HCT116细胞的增殖、克隆形成和化疗耐药性呈负相关。SNS治疗可缓解抑郁症状，提高血清BDNF水平，降低NLRP3炎性小体活性，并增强5-FU化疗的效果。作为SNS的生物活性成分，槲皮素通过氢键和范德华力与GSTM2结合，上调了GSTM2的表达，并减轻了皮质酮引起的增殖、克隆形成和化疗耐药性。
结论
我们的研究结果表明，抑郁症通过下调GSTM2促进结肠癌的进展，而SNS则能恢复GSTM2的表达并增强化疗效果。
引言
过去十年中，中国结肠癌的年发病率平均增长约2.4%，已成为第二大常见恶性肿瘤和癌症相关死亡率的第四大原因。一项全球大规模的24年临床回顾性研究表明，患有抑郁症的个体患结肠癌的风险显著增加（风险比HR：1.9，95% CI：1.2-3.0）（Gross等人，2010年）。抑郁症状在结肠癌的发生中起着重要作用。
化学物质和试剂
“四神散”（由柴胡、白芍、陈皮和甘草组成）购自广州康美药业；槲皮素（纯度≥98%，批号JB261209，中国）由上海源业生物科技有限公司提供；阳性对照化合物盐酸氟西汀（目录号：F844356，中国）由上海麦克林生化有限公司提供；皮质酮（目录号：HY-B1618）、RU486（目录号：HY-13683）、MCC950（目录号：HY-12815）等试剂也用于本研究。
结肠癌的进展伴随着抑郁症的出现
AOM-DSS处理显著降低了小鼠的体重（图1B），并导致了不同程度的结肠肿瘤形成（图1C）。与正常对照组（CTRL）相比，模型组的OFT和EPM显著减少，而TST和FST显著延长。更重要的是，伴有抑郁症的结肠癌（CC-DP）亚组的病情比无抑郁症的结肠癌（CC-NDP）组或CTRL组更为严重（图1D-H）。
讨论
众所周知，癌症的发生/进展与抑郁症之间存在密切的正相关关系。然而，究竟是抑郁症还是肿瘤先发生尚不清楚。在本研究中，我们仅关注结肠癌发生后出现的抑郁症，并探讨了这种抑郁对结肠癌进展及其治疗的影响和潜在机制。先前的研究表明，在乳腺癌等癌症中
结论
总之，本研究揭示了抑郁症与结肠癌进展之间的机制联系：抑郁应激会下调GSTM2的表达，从而促进肿瘤生长和化疗耐药性。这表明GSTM2可能是同时患有抑郁症和结肠癌患者的新治疗靶点。研究表明，传统中药“四神散”及其成分槲皮素能够恢复GSTM2的表达并提高5-FU化疗的效果。
资金支持
本研究得到了以下机构的资助：
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国家自然科学基金（82274443、82574948、82305169）；
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广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515010751、2024A1515012172）；
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广东省科技计划粤澳联合创新基金（2025A0505010024）；
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澳门特别行政区科学技术发展基金（0085/2024/AGJ）；
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中医湿证国家重点实验室开放研究项目（SZ2024KF15）；
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其他高水平研究资助。
数据和材料的获取
本研究使用和分析的数据集可应要求向相应作者索取。
作者贡献声明
纳莉（Na Li）：撰写原始稿件、数据管理。
陈凯静（Keying Chen）：数据管理。
聂冰（Bing Nie）：资金筹集、撰写原始稿件。
于芳军（Fangjun Yu）：数据管理、数据可视化。
任安妮（Anni Ren）：研究方法设计。
杨书泉（Shuquan Yang）：软件应用。
赵金兰（Jinlan Zhao）：结果验证。
李彦武（Yanwu Li）：结果验证。
杨玲玲（Lingling Yang）：数据可视化。
文淑婷（Shuting Wen）：研究方法设计。
唐颖（Ying Tang）：研究方法设计。
谢佩（Pei Xie）：资金筹集、研究方法设计。
张蓉（Rong Zhang）：研究方法设计。
潘华峰（Huafeng Pan）：资金筹集、研究方法设计。
王志宇（Zhiyu Wang）：研究指导。
刘乃华（Naihua Liu）：
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
