水痘，由水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus, VZV）引起，是全球范围内最常见的儿童急性传染病之一。尽管多数患儿可自愈，但其仍可能导致严重的并发症，如继发细菌感染、肺炎和中枢神经系统疾病。在全球范围内，2021年VZV感染导致了约8670万新发病例，而中国单独就占据了1250万例，疾病负担沉重。常规疫苗接种已被证明可显著降低水痘发病率和临床及经济负担。世界卫生组织建议，在能够实现并维持水痘疫苗接种率高于80%的国家，应推行水痘疫苗的普遍接种。目前，包括美国、意大利、加拿大、德国、澳大利亚和新西兰在内的47个国家已将水痘疫苗纳入其国家免疫规划，并已通过公费两剂次接种计划实现了高覆盖率和水痘发病率的显著下降。
然而，在中国，水痘疫苗自1998年引入以来尚未被纳入国家免疫规划，接种主要依赖于自愿自费购买，这导致水痘疫苗接种率普遍较低，且全国范围内仍时有疫情爆发。在接种策略上，多数儿童仅接种单剂疫苗，缺乏加强针导致疫苗效力随时间推移而减弱，并进一步促进了青少年水痘发病率的上升。尽管已有少数城市推出了公费接种项目以改善覆盖率和减轻疾病负担，但这些地方性项目的评估大多依赖于队列设计和病例对照研究，能够近似于临床试验因果推断的严谨准实验证据依然稀缺。深圳市作为中国南方广东省的一个超大城市，于2019年11月实施了一项公费水痘疫苗接种项目。该政策的一个关键特征在于，其根据儿童的出生日期自然地将人群划分为“符合条件”（可免费接种）和“不符合条件”（需自费接种）两组，这为使用差异中差法（Difference-in-Differences, DID）和回归间断设计（Regression Discontinuity Design, RDD）等严谨的准实验分析方法提供了理想场景。该研究旨在评估深圳市公费水痘疫苗接种政策的总体效果，为优化公共卫生免疫策略提供科学依据。
为开展这项研究，研究人员使用了来自深圳市免疫规划信息管理系统和全国传染病监测系统的个体层面数据。研究人群覆盖了2014年9月1日至2015年8月31日期间出生的深圳小学三年级学生。研究主要采用了准实验设计，包括差异中差法和回归间断设计。其中，DID用于评估政策对水痘发病率和疫苗接种率的因果效应，其核心假设是“平行趋势假设”，即若无政策干预，符合条件与不符合条件队列的结果随时间变化的趋势应相同。RDD则利用政策中“2014年12月1日”这一明确的出生日期截止点作为“断点”，来估计两剂次相较于单剂次接种方案的疫苗效力，这种设计有助于减少混杂因素的影响。统计分析使用了泊松回归模型，并以发病率比和疫苗效力等形式报告结果。
研究结果
样本特征与基线数据
在2023-2024学年，最终纳入分析的队列共有151,677名学生。其中，70.51%的学生接种了两剂水痘疫苗，19.92%接种了一剂，9.58%未接种。三组间的水痘发病率存在显著差异，两剂次组最低（0.0009/人年），一剂次组次之（0.0031/人年），未接种组最高（0.0124/人年）。
主要结局：政策对水痘发病率的影响
在政策实施前，符合条件与不符合条件队列的水痘发病率变化趋势平行，满足了DID分析的前提假设。政策实施后，符合条件队列的发病率峰值低于不符合条件队列。基线DID分析显示，政策与资格的交互项具有统计学显著性，发病率比为0.7704，这意味着深圳市公费疫苗接种项目使水痘发病率降低了22.96%。多时期DID分析进一步表明，这种保护效应是逐步显现的，尤其是在政策实施的第四年，符合条件队列的发病率比不符合条件队列降低了27.65%。
次要结局一：政策对水痘疫苗接种率的影响
在疫苗接种率方面，政策效果同样显著。DID分析显示，该政策使得目标队列的首剂水痘疫苗接种率增加了34.97%，第二剂接种率更是大幅增加了98.05%。这表明，消除经济障碍是提高疫苗接种覆盖率，特别是第二剂次覆盖率的关键。
次要结局二：两剂次相对单剂次对突破性病例的疫苗效力
为精确评估两剂次接种方案相对于单剂次的额外保护效果，研究采用了RDD进行分析。结果显示，在断点处，第二剂接种率存在明显的跳跃。RDD模型估计，两剂次接种方案相较于单剂次，对突破性水痘的相对疫苗效力为75.19%。这一结果与非RDD的普通泊松回归模型结果高度一致，均表明两剂次接种提供了显著优于单剂次的保护。
结论与讨论
本研究通过应用严谨的准实验方法，证明了深圳市公费两剂次水痘疫苗接种项目在降低疾病发病率和提高疫苗接种率方面是有效的。该政策与23%的总体发病率下降相关，并将首剂和第二剂接种覆盖率分别提高了35%和98%。此外，两剂次接种方案相较于单剂次，对突破性水痘显示出约75%的相对疫苗效力。这些发现共同为深圳市公费疫苗接种项目的公共卫生效益提供了有力证据，并支持在中国更广泛地实施公费水痘疫苗接种。
研究的优势在于使用了DID和RDD等准实验设计，有助于最大限度地减少选择和混杂偏倚，提供了比传统观察性研究更强的因果推断。同时，链接了全面的人口水平免疫和疾病监测数据，确保了数据的质量和代表性。然而，研究也存在一些局限性，例如可能存在水痘病例漏报或误诊，低估真实发病率；研究时间相对较短，限制了评估长期效果和潜在免疫力减弱的能力；以及缺乏患者症状分级和并发症信息，妨碍了对疫苗预防严重水痘病例效力的全面分析。
尽管如此，本研究的结果为公共卫生政策提供了令人信服的证据。深圳模式表明，在一个庞大、复杂的城市环境中，公费两剂次水痘疫苗接种项目可以显著提高覆盖率并大幅减少疾病传播。这一证据强有力地支持了在中国其他地区考虑类似政策。更重要的是，从单剂次接种转向两剂次接种应成为优先事项，以实现对水痘的最佳控制，减轻中国儿童和家庭的疾病负担。此项研究为准实验方法在疫苗政策评估中的应用提供了范例，其结论为决策者将水痘疫苗纳入国家免疫规划提供了关键的科学依据。
