卡米泽斯特兰特（Camizestrant）引起的心率降低是通过窦房结起搏通道机制实现的

Camizestrant通过抑制心脏起搏细胞If电流导致可逆性心率下降，研究涵盖犬鼠模型及细胞电生理学机制。

安德鲁·霍尔（Andrew Hall）|赛义德·埃尔-豪（Saïd El-Haou）|因马库拉达·C·维拉尔（Inmaculada C. Villar）|大卫·莫拉（David Molla）|玛吉·关（Maggie Kwan）|斯图尔特·珀布里克（Stuart Purbrick）|大卫·亨利（David Henry）|杰森·柯克（Jason Kirk）|格伦·霍桑（Glen Hawthorne）|塞雷娜·坎佐利诺（Serena Canzolino）|乔安娜·哈丁（Joanna Harding）|亚历山大·哈默（Alexander Harmer）|安娜丽莎·布基（Annalisa Bucchi）|莉兹·罗伯茨（Liz Roberts）|艾米·波因顿（Amy Pointon）|斯蒂芬妮·普罗茨（Stephanie Protze）|米尔科·巴鲁斯科蒂（Mirko Baruscotti）|林赛·赖特（Lindsay Wright）

阿斯利康（AstraZeneca）研发部门，临床药理学与安全科学团队，英国剑桥

摘要

卡米斯特兰特（Camizestrant）是一种新一代的选择性雌激素受体（ER）降解剂和完全的ER拮抗剂，在临床研究中显示出可逆的、剂量和时间依赖性的心率（HR）降低作用。本研究旨在探讨卡米斯特兰特引起心率降低的机制。通过大鼠和狗的遥测实验评估了卡米斯特兰特对心率的影响；同时使用膜片钳电生理技术研究了该药物对中国仓鼠卵巢细胞中表达的人类超极化激活环核苷酸门控通道4（hHCN4）、人胚胎干细胞（hESC）衍生的窦房结（SAN）心肌细胞以及原代大鼠SAN心肌细胞中起搏通道功能的影响。在狗体内，连续28天给予卡米斯特兰特后，心率出现可逆的、剂量和时间依赖性的下降（第25天时最大降幅为每分钟53次，而研究前基线水平为20 mg/kg）。在大鼠中，75 mg/kg剂量下，7天研究第5天时心率也出现了下降（最大降幅为89次/分钟，相比安慰剂组下降23%）。接受卡米斯特兰特处理的狗对正性变时性刺激（如阿托品和异丙肾上腺素）的反应减弱。即使在同时给予交感神经抑制剂（阿替洛尔）和副交感神经抑制剂（阿托品）或进行迷走神经切断术后，卡米斯特兰特引起的心率降低效应仍然存在。卡米斯特兰特还能降低中国仓鼠卵巢细胞中的hHCN4电流密度，以及hESC衍生的SAN心肌细胞的搏动频率和“有趣”起搏电流（I_f）活性。75 mg/kg剂量下连续7天使用卡米斯特兰特后，与安慰剂组相比，分离出的SAN心肌细胞中的I_f电流活性显著降低。这些结果支持卡米斯特兰特通过减少SAN起搏电流活性从而实现心率可逆性降低的药理作用这一假设。

部分内容摘录

分类

化学制剂/药物

心脏

暴露评估

材料与方法

实验程序已获得当地伦理/动物使用委员会的批准，并遵循相关地方指南进行，具体细节见补充数据。

卡米斯特兰特在狗和大鼠体内可引起剂量和时间依赖性的心率降低

一项针对雄性比格犬的7天临床前研究表明，每日给予10 mg/kg卡米斯特兰特后，第5天心率出现时间依赖性下降（卡米斯特兰特组相比安慰剂组最大降幅为每分钟40次，安慰剂组为67.7次/分钟，卡米斯特兰特组为107.4次/分钟，下降37%，p<0.001）（图1A、B；补充表S2）。第4天的未结合药物最大血浆浓度（Cmax）为0.45 μM（补充表S3）。

随后的一项为期28天的研究

讨论

有报道称，接受卡米斯特兰特治疗的乳腺癌患者出现了与治疗相关的心动过缓不良反应（Hamilton等人，2024a）；因此，我们测试了卡米斯特兰特是否通过起搏通道介导机制来降低心率的假设。

数据支持起搏通道介导机制的假设。在狗体内，阿托品、异丙肾上腺素和格隆溴铵（这些药物通常能增加SAN的心率）虽然能够提高心率，但最终的心率峰值并未受到显著影响。

结论

总体而言，本研究的临床前和体外实验结果表明，卡米斯特兰特通过影响SAN心肌细胞中的起搏I_f电流活性，从而发挥药理性的、可逆的心率降低作用。

作者贡献声明

安德鲁·霍尔（Andrew Hall）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、项目监督、数据分析、概念构思。赛义德·埃尔-豪（Saïd El-Haou）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法设计、实验实施。因马库拉达·C·维拉尔（Inmaculada C. Villar）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。大卫·莫拉（David Molla）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。玛吉·关（Maggie Kwan）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。

资金支持

这些研究由阿斯利康（AstraZeneca）资助。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关联：

大卫·莫拉（David Molla）从阿斯利康获得了参与本研究的资金支持；塞雷娜·坎佐利诺（Serena Canzolino）同样获得了阿斯利康的资助；安娜丽莎·布基（Annalisa Bucchi）也获得了相关资助。

致谢

这些研究由阿斯利康资助。作者感谢尼克·埃德蒙兹（Nick Edmunds）、斯特凡·卡瓦纳（Stefan Kavanagh）、保罗·摩根（Paul Morgan）和普拉迪普·夏尔马（Pradeep Sharma）提供的有益讨论和建议。医学写作工作由BOLDSCIENCE公司的斯塔夫鲁拉·比特西（Stavroula Bitsi）博士和伊莫金·奥尔雷德（Imogen Allred）博士在作者指导下完成，相关费用由阿斯利康根据2022年良好出版实践指南提供。