原发性肝癌（PLC）包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（iCCA）和混合型肝细胞-胆管癌（cHCC-iCCA），是全球主要的健康负担，其病因具有异质性，发病率因感染性和非感染性原因而上升1。HCC是最常见的PLC亚型，是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因2。手术切除仍是肝癌的主要治愈方法；然而，由于早期疾病的无症状特性，许多患者直到肿瘤显著进展后才被诊断出来，此时往往已伴有肝内或肝外转移，从而错过了最佳手术干预时机3。在转移部位中，肝转移微环境表现出独特的免疫耐受性，广泛抑制了全身抗肿瘤免疫4，促进了转移灶的形成并导致不良预后，无论原发肿瘤的起源如何5, 6。这些特征表明，肝转移的存在对于接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的患者来说是一个不利因素，突显了肝微环境的免疫抑制特性7。因此，理解肝脏中的抗肿瘤免疫机制对于提高治疗效果和开发晚期疾病的新干预措施至关重要。
最近将ICB与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）结合使用的方法改善了晚期HCC的临床结果，但反应率仍然有限且存在差异8, 9。这种治疗上的差异性强调了表征肿瘤微环境（TME）的迫切需求，因为TME表现出显著的空间和功能异质性10。在TME中，三级淋巴组织（TLSs）因其在增强免疫治疗反应方面的作用而成为肿瘤免疫学中的关键调节因子11, 12。这些异位淋巴聚集体在非淋巴组织中原位形成独特的免疫结构13, 14，支持幼稚B细胞的成熟、分化和抗体产生11, 15。尽管越来越多的证据表明TLSs与增强免疫治疗反应有关15, 16, 17，但它们在肝癌中的预后和功能作用仍存在争议10。虽然肿瘤内TLSs（iTLSs），尤其是成熟的TLSs（mTLSs），与改善生存率相关18, 19，但其他研究表明肝TLSs可能形成促进疾病进展的促肿瘤微环境20。这些相互矛盾的观察结果表明TLSs具有既抗肿瘤又促肿瘤的矛盾特性，反映了它们动态和特定于环境的特性。这种内在的二元性，即免疫激活与耐受之间的微妙平衡，反映了肝癌中TLS生物学的阴阳特性15, 21。
值得注意的是，最近的单细胞和空间多组学研究开始揭示TLSs的空间、细胞和成熟异质性，阐明了这种关键阴阳平衡的分子决定因素22, 23。通过阐明不同TLS状态如何导致不同的临床结果，这些方法提供了对其免疫刺激和免疫调节功能之间动态平衡的更深入理解，从而明确了TLS的可塑性如何影响免疫稳态24。此外，调节肝癌中TLS成熟的分子驱动因子以及旨在诱导TLS新生以增强肿瘤内免疫激活的治疗方法仍不明确。因此，现在是时候研究TLSs在肝癌发生、进展和治疗反应中的起源和影响。
在这篇综述中，我们利用阴阳哲学范式来探讨TLSs的矛盾角色，综合了当前关于肝癌中TLSs的研究进展。首先概述了它们的基本特征和不断发展的识别方法，然后系统地分析了它们在两个维度上的双重性：空间异质性（对比肿瘤内TLSs和肿瘤周围TLSs，pTLSs）和成熟可塑性（区分不成熟和成熟的TLSs）。此外，我们探讨了TLS形成的机制基础，强调了关键代谢驱动因子（如ATP柠檬酸裂解酶ACLY）和信号通路（如cGAS-STING/mTOR）。最后，我们整合了最新的多组学证据，以解决预后差异，应对标准化挑战，并指出了利用这种平衡实现持久抗肿瘤免疫的未来方向。
