肝细胞癌（HCC）是全球主要的健康负担之一，是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因（Global Burden of Disease Liver Cancer Collaboration等人，2017年；El Dika等人，2021年；Ho等人，2020年）。乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）流行地区疾病负担尤为严重，HBV感染本身就显著增加了HCC的风险（Kang等人，2019年；Su等人，2025年）。然而，随着全球肥胖和代谢综合征的流行，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成为HCC的重要致病因素（Khare等人，2025年；Li等人，2020年；Singal和El-Serag，2022年）。这一转变突显了传染性和代谢性风险因素之间的动态相互作用：虽然由于抗病毒药物的使用，HCV相关HCC的发病率有所下降，但NAFLD相关HCC的发病率却在上升（Ioannou，2021年；Xu等人，2021年）。HCC诊断和治疗模式的演变反映了诊断技术的进步和治疗选择的创新。在过去二十年里，HCC的早期检测率显著提高，使更多患者能够接受手术切除、消融或肝移植等根治性治疗（Moris等人，2025年；Vogel等人，2022年）。对于中期HCC，经动脉化疗栓塞（TACE）仍然是主要治疗方法，而自索拉非尼获批以来，系统性治疗格局也发生了变化（Hsu等人，2009年；Huo等人，2019年）。虽然索拉非尼在延长晚期HCC患者生存期方面取得了一定效果，但其临床益处仍然有限。特别是，索拉非尼的客观反应率（ORR）不理想，这与药物耐药性的产生密切相关（Li等人，2024年；Wang等人，2025年）。近年来，免疫疗法的应用带来了HCC治疗的范式转变。免疫检查点抑制剂（ICIs），如尼伏鲁单抗和伊匹单抗的组合，已被批准用于先前接受过索拉非尼治疗的HCC患者，显示出有希望的ORR和可管理的安全性。新兴证据表明，免疫疗法可能通过调节肿瘤微环境（TME）和增强抗肿瘤免疫反应来克服索拉非尼的耐药性。
研究表明，初始单用PD-1抑制剂（尼伏鲁单抗、帕博利珠单抗）并未在HCC的整体生存率（OS）上显示出统计学上的显著改善。仅靠PD-1/PD-L1阻断不足以克服TME中的多重免疫抑制障碍，这些障碍包括调节性T细胞、髓系来源的抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞和血管生成途径，它们共同促进了免疫逃逸。这一认识促使研究重点转向设计针对互补途径的合理联合策略。因此，开发联合策略成为提高肝癌治疗效果的更为紧迫的需求。如果说早期单药治疗的失败暴露了单药免疫检查点阻断在HCC中的局限性，那么阿特珠单抗与贝伐单抗联合使用的成功则从根本上重新定义了治疗的可能性。阿特珠单抗与贝伐单抗联合使用在不可切除HCC患者中显示出显著的生存益处，与索拉非尼相比，在OS和无进展生存期（PFS）方面均有明显改善（Finn等人，2020年；Piscaglia等人，2025年）。此外，在高风险患者群体中，如门静脉肿瘤血栓患者中，这种联合疗法表现出良好的疗效和可管理的耐受性（Komatsu等人，2025年）。阿特珠单抗-贝伐单抗联合使用标志着HCC治疗的生物学转折点：它首次提供了明确的临床验证，表明策略性地调节TME是该疾病的核心治疗原则。这一概念性进展基于这样一个认识：HCC的特点是血管生成和免疫逃逸之间存在密切且双向的关系。这一框架为本综述提供了基础，将耐药机制的分析与新型策略的评估以及个性化、基于生物标志物的治疗探索联系起来。
尽管关于HCC免疫疗法的文献越来越多，但仍然缺乏一篇全面而综合的综述，来解决耐药机制、生物标志物发现和个性化治疗策略之间的相互关联问题。以往的综述主要集中在孤立方面，未能提供一个将这些领域联系起来的整体框架。此外，该领域的快速发展，包括近期联合疗法的获批、关于原发性和获得性耐药性的新数据，以及液体活检和多组学技术的进步，都需要一篇更新后的综述来捕捉这些进展。关键在于，将机制见解转化为临床可操作的策略以进行患者分层和治疗选择，在现有文献中尚未得到充分探讨。因此，本综述旨在填补这一空白，提供一个全面而综合的概述，同时考察耐药机制、评估新兴的治疗方法，并总结预测性生物标志物的现状，最终为HCC的个性化、基于生物标志物的免疫疗法制定路线图。最终，本综述综合了关于耐药机制、生物标志物和个性化治疗的关键观点，以推动HCC免疫疗法向更精确和有效的方向发展（图1）。
为应对肝细胞癌免疫疗法面临的多方面挑战，本综述围绕一个概念性框架进行构建。首先，我们深入探讨了导致治疗失败的免疫抑制性肿瘤微环境中的复杂细胞和分子机制。其次，我们探讨了新兴的治疗策略，包括双特异性抗体、细胞疗法和新型靶向药物，重点关注那些旨在克服已识别耐药机制的方法。最后，我们总结了预测性生物标志物和个性化治疗的现状，评估了液体活检、多组学分析和TME特征方面的进展。这个顺序框架从临床挑战到机制基础，再到创新解决方案，最终实现个性化应用。
