Guxiaspergiltones A-J：来自红树林内生真菌Aspergillus sp. GXNUW29的具有抗炎活性的呋喃酮类聚酮化合物

从中国北海红树林内生真菌Aspergillus sp. GXNUW29中分离出11种新化合物，包括10种苯并呋喃酮衍生物（guxiaspergiltones A-J）和1种天然酚类化合物（11）。通过NMR、ECD和HRESIMS鉴定结构，其中化合物1、4、5、10显著抑制LPS诱导巨噬细胞NO生成，化合物4对COX-2表达和MAPK通路有调节作用，IC50为10.1 μM。

范贺 | 吴芙蓉 | 谭美静 | 博向龙 | 朱世超 | 李文军 | 魏有全 | 吴娇 | 黄西山

中国教育部药用资源化学与分子工程重点实验室，广西药用资源化学与分子工程重点实验室，广西特色药用资源化学工程研究中心，广西师范大学化学与药学学院，桂林541004，中华人民共和国

摘要：

从红树林内生真菌Aspergillus sp. GXNUW29中分离出了11种未描述的代谢物，其中包括10种名为guxiaspergiltones A-J（1-10）的苯并呋喃酮衍生物和1种天然酚类化合物（11）。通过NMR、ECD和HRESIMS分析确定了这些化合物的结构。guxiaspergiltones A-D（1-4）具有独特的结构特征：一个苯并呋喃酮骨架嵌入在聚酮骨架中。生物活性评估结果表明，化合物1、4、5和10显著抑制了脂多糖（LPS）激活的RAW264.7巨噬细胞中一氧化氮（NO）的生成，从而表现出显著的抗炎活性。具体来说，化合物4在转录和蛋白质水平上均对环氧化酶-2（COX-2）的表达具有强抑制作用，其50%最大抑制浓度（IC₅₀）为10.1 ± 2.2 μM，而阳性对照的IC₅₀值为24.6 ± 2.4 μM。同时，该化合物还对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路具有调节作用。

引言

炎症是人体对损伤或感染的防御机制，它可以消除病原体并修复组织，对维持健康至关重要（Maurya等，2018）；然而，不受控制的炎症会导致慢性炎症，这是多种疾病的常见病理基础（Medzhitov，2008），在严重情况下甚至可能导致早死（Fan，2025）。目前现有的抗炎药物具有毒性副作用，如胃肠道损伤和免疫力下降，成为亟需解决的全球公共卫生问题（Wang等，2025）。因此，迫切需要开发高效低毒的创新抗炎药物（Zhao等，2025）。红树林内生真菌产生的特异性代谢物是开发新型抗炎药物的核心资源，具有广阔的应用前景（Chen等，2025），包括生物碱、丁烯内酯、萜类和聚酮类（Zhao等，2022）。其中，聚酮类因其结构新颖性和特定的生物活性而受到广泛关注（Liu等，2025）。研究表明，生物碱能显著抑制一氧化氮（NO）的生成和白细胞介素-6（IL-6）的表达（Kapche等，2017），而聚酮类则能抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路和环氧化酶-2（COX）通路引发的炎症反应（Kaliyamurthi & Binesh，2023）。

在多种红树林内生真菌中，Aspergillus属是最受研究且代谢活性最强的群体之一。与一些研究较少的属不同，红树林来源的Aspergillus不仅继承了红树林内生真菌的环境适应性优势，还拥有更强大和多样的生物合成基因簇，能够产生具有独特结构的生物活性代谢物。例如，从红树林来源的A. aculeatus中分离出的asperaculin A是一种倍半萜类化合物，具有罕见的5/6/7三环融合环系统，并对人类癌细胞系表现出显著的细胞毒性（Ingavat等，2011）；而从红树林沉积物中分离出的Aspergillus产生的asperterpenoid A是一种罕见的倍半萜类化合物，对结核分枝杆菌的酪氨酸磷酸酶B具有强抑制作用，其半最大抑制浓度（IC₅₀）为2.2 μM（Huang等，2013）。因此，作为具有多种结构和生物功能的天然产物的关键代谢载体（Doro-Goldsmith等，2024；Ha等，2024），内生真菌为筛选和基于机制研究新型抗炎药物提供了重要途径，在治疗慢性感染的药物制造方面具有重要的科学意义和潜力。

在本研究中，我们从中国北部湾收集的Aegiceras corniculatum健康叶片中分离出了Aspergillus sp. GXNUW29。通过对乙酸乙酯提取物进行生物活性导向的分馏，获得了10种未描述的聚酮类化合物guxiaspergiltones A-J（1-10）和1种天然酚类化合物（11）（Chakraborty等，2017）。结构解析显示，guxiaspergiltones A-D（1-4）具有苯并呋喃酮核心结构，这使它们区别于典型的含有苯并吡喃结构的聚酮类化合物。这项研究阐明了化合物1、4、5和10的结构，这些化合物通过抑制LPS刺激的巨噬细胞中的一氧化氮合成表现出显著的抗炎作用。

结构鉴定

化合物1是一种淡黄色油状物质，通过HRESIMS鉴定为C₁₄H₁₆O₃。¹H NMR数据（表1）显示有两个烯烃质子信号 [δ_H 7.21 (1H, H-10, dt, J = 15.9, 1.6 Hz) 和 δ_H 6.36 (1H, H-11, dt, J = 15.9, 7.0 Hz)]，一个氧甲基质子信号 [δ_H 4.64 (1H, H-2, q, J = 7.2 Hz)]，两个芳香质子信号 [δ_H 7.11 (1H, H-6, d, J = 8.3 Hz) 和 δ_H 7.08 (1H, H-5, d, J = 8.3 Hz)]，以及两个甲基质子信号 [δ_H 1.54 (3H, H-15, d, J = 7.2 Hz) 和 δ_H 0.95 (3H, H-14, t, J = 7.4 Hz)]。¹³C

结论

总之，从红树林内生真菌Aspergillus sp. GXNUW29中分离出了10种先前未报道的呋喃酮衍生物（命名为guxiaspergiltones A-J（化合物1-10）和1种未描述的天然酚类化合物（化合物11）。利用结构解析技术确认了这10种化合物的结构及其绝对构型。化合物1、4、5和10在RAW264.7巨噬细胞中显著抑制了LPS诱导的一氧化氮（NO）的生成。

通用实验程序

¹H和¹³C的核磁共振（NMR）谱图使用Bruker AVANCE 400 MHz NMR光谱仪（Bruker GmbH，瑞士）记录。电子圆二色性（ECD）测量在J-1500圆二色光谱仪（JASCO，日本）上进行。质谱数据使用Agilent 6545 Q-TOF LC/MS系统（Agilent，美国）收集。柱色谱（CC）使用硅胶（300–400目，青岛海阳化工有限公司，青岛，中国）和Sephadex

CRediT作者贡献声明

李文军：验证。 魏有全：验证、软件。 博向龙：软件、方法学、概念化。 朱世超：验证、方法学。 吴芙蓉：正式分析、数据管理。 谭美静：软件。 范贺：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、数据管理。 黄西山：撰写——审阅与编辑、资金获取。 吴娇：研究、概念化

相关内容

支持信息包括化合物1-10的1D和2D NMR及HRESIMS光谱以及1-10的活力测定结果。

利益冲突声明

☒ 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。