摘要
我们报告了一例69岁的西班牙裔女性患者，她患有终末期肾病（ESRD），需要接受血液透析，并有复杂的病史。在开始服用缬更昔洛韦（valacyclovir）后不久，她出现了急性意识状态改变的症状，而当时所服用的剂量并未根据她的肾功能进行调整。患者被收治入院，并被诊断为缬更昔洛韦相关性神经毒性（VAN）。经过连续三天的血液透析治疗后，她的神经系统症状有所改善。在五天的住院期间，医生排除了其他可能导致意识状态改变和脑病的因素。最终，患者被诊断为缬更昔洛韦相关性神经毒性并出院。该病例强调了对于ESRD患者来说，正确调整药物剂量和确保用药安全的重要性，以防止严重的、可避免的药物不良反应。
1. 引言
缬更昔洛韦是阿昔洛韦（acyclovir）的一种前体药物，常用于治疗和预防单纯疱疹病毒（HSV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染，包括带状疱疹[1]。口服后，缬更昔洛韦会迅速转化为阿昔洛韦，后者能够抑制病毒脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶，从而阻止病毒复制。虽然在免疫功能正常的患者中通常耐受性良好，但在肾功能受损的患者中，由于活性代谢物的积累，可能会出现不良反应[2]。缬更昔洛韦相关性神经毒性（VAN）是一种罕见但严重的不良反应，表现为意识状态改变、幻觉、烦躁不安，在严重情况下可能导致脑病或癫痫发作[3]。这些神经毒性症状常常被忽视，可能被误认为是由其他神经系统疾病或感染引起的。对于终末期肾病（ESRD）患者而言，由于肾脏清除能力下降，标准剂量的缬更昔洛韦可能导致血浆中阿昔洛韦浓度升高，从而增加VAN的风险[4]。
虽然缬更昔洛韦治疗带状疱疹的标准推荐剂量是每日三次，每次1克，但对于肾功能受损的患者，需要根据肾功能调整剂量。对于那些处于终末期肾病（ESRD）且肌酐清除率（CrCl）低于10 mL/min或正在接受血液透析（HD）的患者，推荐剂量应降至每日一次500毫克[1]。本文详细报道了一例患者因服用未经调整剂量的缬更昔洛韦而出现脑病并需要住院治疗的病例。
2. 病例报告
该病例描述了一名69岁的西班牙裔女性患者，她有高血压、2型糖尿病的既往病史，四年前曾接受过冠状动脉旁路移植手术，两年前放置了冠状动脉支架，两年前接受了经导管主动脉瓣置换术，目前处于终末期肾病并依赖血液透析治疗。值得注意的是，该患者过去曾检测出水痘-带状疱疹病毒IgG阳性，并在入院前三年前完成了带状疱疹疫苗接种。入院时，她的认知功能正常，能够独立完成日常生活活动，如穿衣、做饭和洗澡。
入院前两天，她在一家外部门诊诊所就诊，主诉左脚出现皮疹。当时被诊断为带状疱疹复发和蜂窝织炎，医生开具了每日三次1克缬更昔洛韦和每日三次500毫克头孢氨苄的处方。门诊药房记录显示这些药物在同一天就发放给了患者。
入院第一天清晨，患者因新出现的意识混乱、头晕、言语不清以及描述为“大脑发痒”和“仿佛身处他人身体中的感觉”等症状被送往急诊科。体检发现她的意识时有时清醒时有时模糊，能够对基本问题作出适当反应。下肢检查发现脚跟和脚底有双侧紫癜样皮疹，但无水疱或抓痕。其他检查结果包括生命体征稳定，血清葡萄糖水平为406 mg/dL，钾水平为5.6 mEq/L（校正后为138 mEq/L，考虑同时存在高血糖），血尿素氮为41 mg/dL，白细胞计数为8.6 × 10^3 cells/mm^3。血清酒精检测结果为阴性，头部CT未见急性颅内异常。鉴于患者的肾功能受损，以及初始治疗团队对患者家中所服头孢氨苄剂量的不确定性和近期服用未经调整剂量缬更昔洛韦的事实，医生初步诊断为缬更昔洛韦相关性神经毒性（VAN）。停用缬更昔洛韦和头孢氨苄后，患者被转入内科病房，并邀请了肾脏科专家会诊。患者的症状和实验室检查数据详见
表1。
入院第一天，患者接受皮下胰岛素注射和血液透析治疗，三小时后血糖水平降至169 mg/dL，高钾血症也得到缓解。入院第二天，患者的意识混乱症状有所改善。此时重新开始给予患者日常使用的阿司匹林、阿托伐他汀、卡维地洛、加巴喷丁和硝苯地平等药物，并持续进行每日血液透析直至入院第三天。入院第四天，患者的症状明显好转，家属和医护人员观察到她的认知功能几乎恢复到入院前的水平。脑部磁共振成像显示存在既往脑梗死，但无急性脑梗死或脑炎。
入院第五天，患者的认知功能完全恢复正常，能够正确识别自我、地点和时间。肾脏科专家认为患者可以恢复每周三次的透析计划。当天患者出院，诊断为在终末期肾病背景下因缬更昔洛韦剂量不当引起的脑病。患者被送往专业护理机构，截至报告撰写时，未再出现脑病症状。出院后未再给予其他抗病毒治疗。后续随访显示，患者下肢皮疹和皮肤变色可能是由周围血管疾病引起的。
3. 讨论
从这个病例中可以得出几个重要结论：首先，缬更昔洛韦引起的神经毒性（VAN）是导致急性脑病的一种罕见但可能可逆的原因，尤其是在接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中。其次，对于疑似VAN的患者，应检查是否存在解离症状。最后，该病例强调了在处理带状疱疹复发患者时进行准确诊断的重要性。
缬更昔洛韦常用于治疗带状疱疹复发，一般认为其治疗范围较广。常见的不良反应包括头痛和胃肠道不适。罕见的严重不良反应包括急性肾损伤和VAN。VAN的病理生理机制可能与神经毒性代谢物9-羧基甲氧基甲基鸟嘌呤（CMMG）在血清和脑脊液中的积累有关[2,5]。尽管CMMG的神经毒性机制尚未完全明了，但据信它会抑制线粒体DNA聚合酶[4]。VAN的临床表现包括意识水平改变、言语障碍和幻觉，通常在用药后72小时内出现[6]。一项针对20例VAN病例的研究指出，“死亡妄想”（患者坚信自己即将死亡或已经死亡）是VAN的常见症状[6]。VAN的治疗包括支持性治疗和停用相关抗病毒药物[3]。据报道，血液透析可以降低血清中阿昔洛韦浓度33%至50%，对于肾功能受损且已建立血液透析通路的患者，可以考虑使用血液透析来治疗VAN[1,3,7]。在大多数VAN病例中，症状在发现并治疗后7天内可完全缓解[3]。我们病例中的症状发展过程与此一致。从缬更昔洛韦处方到患者寻求医疗服务的间隔为两天，症状在五天内完全消失。这些时间点与VAN的典型病程相符。患者的意识混乱、言语不清和“大脑发痒”等症状与VAN的典型表现一致。
患者的许多临床表现与以往报道的VAN病例相似。然而，患者同时服用了标准剂量的头孢氨苄，这可能对诊断造成干扰。头孢菌素类抗生素也可能导致神经毒性[8]。尽管大多数研究将头孢吡肟视为神经毒性的原因，但也有报道指出头孢氨苄可引起谵妄[9,10]。综合考虑之前的VAN病例、用药后出现症状、停药后症状改善以及其他可能的致病因素，我们使用Naranjo不良药物反应概率评分系统得出该反应为可能的药物不良反应[11]。
本案例强调了对于接受血液透析的患者进行高质量药物监测的重要性。医生和药师都有责任确保肾功能受损患者的用药剂量准确[12]。虽然门诊医生可能难以在就诊时获取准确的血清肌酐数据，但通过详细的病史和体格检查，可以确定需要血液透析的患者的具体用药方案。对于这类患者，缬更昔洛韦的推荐剂量是每日500毫克，在透析后服用[1]。VAN的主要风险因素包括高剂量、高龄和肾功能下降[3,6,13]。患者的高龄、终末期肾病状态以及每日三次1克的治疗剂量都是VAN发生的风险因素。已有报道指出，在ESRD患者中，60%的病例接受了未经剂量调整的缬更昔洛韦治疗[13]。通过医生和药师系统地调整剂量，可以降低VAN的风险。临床研究表明，在住院和门诊环境中，赋予药师调整药物剂量的权限有助于提高用药依从性[14,15]。
虽然VAN的典型症状包括言语障碍、意识混乱和幻觉，但本案例中患者还描述了“灵魂出窍”的体验。少数VAN病例中也出现了解离症状。例如，一名72岁的男性患者在接受血液透析期间每日服用1克缬更昔洛韦后出现VAN症状[16]；另一名24岁的女性患者在每日两次服用1克缬更昔洛韦三天后也出现了VAN症状[17]。这些病例表明，解离症状可能是VAN的临床表现之一。据我们所知，我们的报告是第三例将“灵魂出窍”症状作为VAN特征的报告。进一步研究这一特定症状有助于明确VAN的诊断。
患者最初在门诊就诊时被诊断为带状疱疹复发，随后住院治疗。这一过程凸显了在处理疑似带状疱疹复发患者时进行准确诊断的重要性。带状疱疹的典型表现为单侧疼痛性水疱疹，具有明确的皮节分布[18]。然而，患者入院时的皮疹为双侧紫癜样皮疹，没有明确的皮节分布。虽然无法精确量化从门诊诊断到住院期间皮疹的发展过程，但老年人常伴有血管功能障碍，这可能影响了带状疱疹的诊断。对于疑似带状疱疹的异常皮疹，可以通过聚合酶链反应进行确认[19]。
