产前压力会扰乱胎儿的发育，使其在整个生命周期中容易出现行为障碍（Musillo等人，2022年）。越来越多的证据表明，产前压力与精神健康问题有关，包括抑郁相关症状（Enayati等人，2020年）、自闭症特征（Aron和DeSouza，2025年）以及认知障碍（Chen等人，2024年）。除了心理压力因素外，怀孕期间使用抗生素也很普遍，约有40%的女性至少接受过一次抗生素治疗（Loewen等人，2018年）。某些抗生素能够穿过胎盘，改变母婴之间的微生物群，可能对胎儿的发育产生影响（Grech等人，2021年；Samarra等人，2025年）。环丙沙星是一种广谱氟喹诺酮类药物，已知会改变肠道微生物生态和宿主代谢网络（Noergaard等人，2021年；L. Zhao等人，2025年）。研究表明，产前接触抗生素会增加后代出现自闭症谱系特征和社会缺陷等神经发育风险（Choi等人，2024年；Loewen等人，2018年；Mezzacappa等人，2017年；Momen和Liu，2021年；Otten等人，2022年）。然而，大多数研究关注的是社会和情感方面的影响。产前抗生素暴露对后代攻击性行为的影响，尤其是防御性攻击行为的影响仍不清楚，其背后的机制也尚未明确。在本研究中，我们采用妊娠晚期（GD14–21天）低剂量环丙沙星（1 mg/kg/天）来模拟轻微的产前抗生素暴露。这一剂量远低于标准成人治疗剂量，而GD14–21天是胎儿大脑成熟和发育敏感的时期（Kwon等人，2022年；Semple等人，2013年）。再加上环丙沙星能够穿过人类胎盘（M等人，2021年），这些特点使得该模型成为研究发育敏感性的理想工具。
攻击性是一种重要的社会行为，有助于获取资源和保护自身及亲属（Lischinsky和Lin，2020年）。其适应性价值使其在包括人类在内的多种动物物种中普遍存在。然而，过度或异常的攻击性常常与一系列负面后果相关，如校园暴力、药物滥用、抑郁、违法行为和持续的反社会行为（Acland等人，2025年；Wallinius等人，2016年）。这些负面影响给家庭和社会带来了巨大负担。神经炎症被认为是攻击性表型的一个关键风险因素（Coccaro等人，2014年；J. Wang等人，2025年）。当暴露于压力时，小胶质细胞会被激活并进入促炎状态，导致细胞因子（如TNF-α、IL-6）的释放增加，进而加剧神经炎症并影响邻近神经元（Singh，2022年）。炎症环境会破坏兴奋-抑制平衡，降低防御性反应的阈值，增加攻击的可能性。然而，神经炎症在过度攻击性行为中的调控机制尚不清楚。
神经炎症的一个可能调控机制是肠道-大脑轴（Carloni和Rescigno，2023年；Oyovwi和Udi，2025年）。该轴通过整合微生物群、上皮屏障、微生物代谢物、免疫信号传导和迷走神经通路，调节中枢神经可塑性，并将环境因素转化为行为变化（Morais等人，2021年；Ohara和Hsiao，2025年）。微生物群失调已被证实与多种神经精神疾病有关（Nikolova等人，2021年）。例如，使用抗生素破坏肠道微生物群会降低大鼠（Degroote等人，2016年）和小鼠（Leclercq等人，2017年）的社交能力。在几种自闭症谱系障碍（ASD）的临床前模型中也观察到了微生物群的差异（Tabouy等人，2018年）。此外，在有症状的阿尔茨海默病和帕金森病患者中也检测到了肠道微生物群的组成变化（Ferreiro等人，2023年；B. Huang等人，2023年）。特别是，一些研究显示，在抗生素治疗或无菌环境中，攻击性会增加（Uzan-Yulzari等人，2024年），这表明微生物群在攻击性中起作用。值得注意的是，罗伊氏乳酸菌（L. reuteri）可以通过肠道-大脑信号通路恢复小鼠模型中的社交缺陷（Sgritta等人，2019年），表明特定的共生菌群可能影响行为表型。然而，产前抗生素暴露是否通过肠道-大脑机制影响成年后的防御性攻击行为，以及哪种分子通路介导这种长期效应，目前尚不清楚。
肠道微生物群的失调会扰乱磷脂酰胆碱（PC）及其相关胆碱代谢，限制胆碱能信号的传导底物（Zha等人，2024年）。在微生物群中，厚壁菌门（如Clostridium、Eubacterium）和变形菌门（如Escherichia coli、Klebsiella spp.）通过cutC/cutD糖基自由基胆碱裂解系统和/或磷脂酶D分解胆碱和PC，将其转化为其他代谢物，从而减少宿主体内的胆碱含量（Arias等人，2020年；Chittim等人，2019年；Romano等人，2015年）。迷走神经发出的胆碱能信号会激活免疫细胞上的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR），抑制促炎细胞因子（如TNF-α），并激活胆碱能抗炎通路，这是一个连接中枢胆碱能状态和周围炎症的双向“大脑-免疫”回路（Keever等人，2023年）。在炎症性肠病模型中，肠道和大脑中的PC减少与皮质区域（如前额叶皮质）的乙酰胆碱合成或分泌受损、神经炎症以及认知-情感缺陷有关（Zhang等人，2024年）。基于此，我们假设产前接触环丙沙星会引发微生物群失调，破坏PC脂质轴，削弱大脑中的α7 nAChR依赖的抗炎信号传导。这种变化会增强神经炎症状态，提高攻击性。
在本研究中，我们探讨了母体接触环丙沙星后成年后代防御性行为增强的分子机制。我们结合了行为测试、微生物组分析和代谢组分析以及中枢免疫和胆碱能指标的检测。产前接触环丙沙星会增加成年后的防御性攻击行为。这种表型伴随着肠道微生物群的失调和磷脂酰胆碱（PC）脂质轴的紊乱。机制上，PC的紊乱降低了α7 nAChR的表达，从而增加了促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的水平，同时减少了抗炎细胞因子IL-10，进而加剧了神经炎症。补充PC或罗伊氏乳酸菌（L. reuteri）可以恢复这一平衡并减轻攻击行为。这些发现揭示了肠道-大脑脂质通路在产前抗生素与后期攻击性行为之间的联系，并支持将PC和罗伊氏乳酸菌作为潜在的干预措施。
