在过去十年中，癌症免疫疗法取得了突破性进展，从根本上改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗范式，免疫检查点阻断现已成为一线治疗选择[1]、[2]、[3]。然而，只有部分患者对这些疗法有反应并从中获益。这一限制的一个关键原因是肿瘤微环境中的复杂免疫抑制途径网络，仅通过阻断单一免疫检查点无法充分克服这一障碍[4]。
此外，NSCLC是一种高度异质性的疾病，其进展和对治疗的反应取决于肿瘤微环境（TME）中癌细胞与抗肿瘤免疫细胞之间的动态相互作用[5]、[6]。树突状细胞是TME中的关键哨兵细胞，通过激活特定的T细胞反应和调节免疫耐受性来协调先天性和适应性抗肿瘤免疫[7]、[8]、[9]、[10]。因此，增强树突状细胞的招募和功能激活——特别是它们在肿瘤和淋巴组织中交叉激活T细胞的能力——是提高免疫治疗效果的战略机会。
树突状细胞（DCs）是一类专业的抗原呈递细胞，由多个亚群组成。它们驻留在淋巴组织和非淋巴组织中，从而作为宿主免疫的关键哨兵，在启动和维持有效的T细胞介导的抗肿瘤免疫中发挥核心作用[11]、[12]、[13]。树突状细胞的功能状态可能决定了癌症免疫疗法（包括免疫检查点阻断）的效果[14]、[15]。这些发现强调了需要探索具有互补作用机制的新免疫疗法策略，包括溶瘤病毒疗法和个性化癌症疫苗[16]、[17]、[18]。其中，针对强大肿瘤特异性新抗原的个性化树突状细胞疫苗尤其引人注目，其可行性和安全性已在临床前模型和初步临床试验中得到验证[19]、[20]、[21]、[22]、[23]。这种针对个体化肿瘤新抗原的治疗策略是推进精准和个性化癌症免疫疗法的基石。
对肺腺癌（LUAD）的多区域单细胞测序分析显示，肿瘤邻近正常组织中细胞毒性CD8+ T细胞（CTLs）和树突状细胞的比例减少。进一步观察到，随着疾病进展，肿瘤引流淋巴结（dLNs）中cDC1细胞的数量减少[24]、[25]。树突状细胞已经进化出表型和功能上不同的亚群。其中，1型常规树突状细胞（cDC1s）在肿瘤抗原呈递和交叉呈递方面表现出更强的能力。它们刺激细胞毒性T细胞的强大能力不仅对启动抗肿瘤免疫至关重要，也对检查点抑制剂疗法的效果不可或缺[26]、[27]、[28]、[29]、[30]。免疫细胞（包括树突状细胞）多样性的降低促进了有利于肿瘤的免疫抑制微环境，从而增强了肿瘤逃避免疫监视的能力[31]、[32]。
此外，肿瘤浸润的树突状细胞表现出广泛的功能障碍。在晚期实体瘤的微环境中，具有强大免疫抑制活性的调节性树突状细胞亚群普遍存在[33]、[34]、[35]。与原发性肺肿瘤相比，肺癌脑转移的肿瘤免疫微环境中的树突状细胞成熟受到损害[36]。树突状细胞的功能减弱是肺癌患者中促肿瘤免疫调节网络的关键驱动因素[37]。抗肿瘤适应性免疫的启动和维持需要不同免疫细胞之间的多方面相互作用。为了阐明这些相互作用，应用了PIC-seq技术（结合了物理相互作用细胞的分类和单细胞RNA测序），发现调节性T细胞（Tregs）是NSCLC肿瘤微环境中与树突状细胞相互作用的主要T细胞亚群[38]、[39]。Tregs是一种免疫抑制性的CD4+ T细胞群体，可以在肺癌引流的纵隔淋巴结中被IFN-γ编程，使其趋向于Th1样效应子表型（Th1样Tregs），进而与cDC1s密切互动并强烈抑制细胞毒性T细胞反应[40]。CXCR3通过指导Tregs的迁移并促进其在肿瘤微环境中的功能互动来调节Treg依赖的免疫抑制，从而减弱CD8+ T细胞的抗肿瘤活性[41]。此外，小鼠NSCLC模型的研究表明，癌相关纤维母细胞（CAFs）产生特定的趋化因子谱型，这种谱型同时招募免疫抑制性Tregs，并形成对树突状细胞和T细胞招募的屏障，导致免疫监视受损和对检查点抑制的反应减弱[42]。
通过旁分泌Wnt1信号通路，LUAD细胞抑制cDCs中关键趋化因子的转录沉默，从而诱导T细胞交叉耐受并促进免疫逃逸[43]。肿瘤来源的前列腺素E2（PGE2）使肿瘤内的cDC1s失活，削弱了它们协调局部抗癌CD8+ T细胞反应的能力[44]。肺癌病变中的树突状细胞表现出多方面的功能障碍，其特征是IFN-α和IL-12的产生不足以及胆固醇25-羟化酶（CH25H）的丢失，从而破坏了它们在抗原交叉呈递和抗肿瘤免疫防御中的作用[45]、[46]。研究表明，I型干扰素（IFN）信号激活CD11b+常规树突状细胞，这些细胞具有高MHC-I表达，从而促进强效的CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫[47]。IL-2和IL-10也可以通过刺激树突状细胞来增强抗肿瘤CD8+ T细胞免疫[48]、[49]；相反，IL-4阻断已被证明可以恢复树突状细胞的抗肿瘤功能[50]。因此，利用定义明确的信号通路来驱动树突状细胞的扩增和激活——从而提高抗原呈递和局部CD8+ T细胞的免疫反应——是提高癌症免疫疗法效果和克服治疗抵抗性的可行途径。
与直接细胞接触和可溶性信号不同，树突状细胞释放的细胞外囊泡能够引导适应性免疫向激活或耐受方向发展。重要的是，含有囊泡的树突状细胞具有独特的刺激T细胞的能力，而缺乏囊泡的树突状细胞则不具备这一功能[51]、[52]。癌细胞的铁死亡会通过抑制树突状细胞的成熟和吞噬作用来削弱适应性免疫的启动[53]。衰老过程中免疫检查点通路的失调可能是老年树突状细胞T细胞激活功能受损的原因[54]。最近，已经开发出多种针对树突状细胞的策略来提高抗原呈递效果。其中，针对肿瘤特异性新抗原的个性化树突状细胞疫苗在引发针对癌细胞的强大免疫反应方面具有巨大潜力，是NSCLC主动免疫疗法的一种有前景的方法[55]、[56]。
