含有二甲双胍的施万细胞外泌体通过激活PI3K/AKT通路重新编程巨噬细胞，并促进脊髓损伤后的神经发生

时间：2026年3月30日

来源：The FASEB Journal

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脊髓损伤修复纳米疗法Exos-GSH@Met通过激活PI3K/AKT通路调控巨噬细胞极化，促进神经干细胞分化并抑制胶质瘢痕形成，显著改善运动和膀胱功能， LY294002验证了该通路的关键作用。

摘要

脊髓损伤（SCI）会形成一个充满敌意的微环境，其特征是持续的炎症和胶质瘢痕形成，这严重限制了内源性神经再生。为了解决这些多因素障碍，我们开发了一种靶向纳米治疗系统，该系统由谷胱甘肽功能化的施万细胞衍生的外泌体组成，并装载了二甲双胍（Exos-GSH@Met）。体外和体内实验表明，谷胱甘肽的功能化使这些外泌体能够有效地穿过血脑屏障，并选择性地积聚在损伤部位的巨噬细胞中。转录组测序确定PI3K/AKT通路是Exos-GSH@Met激活的关键靶点。从机制上看，该治疗通过激活PI3K/AKT通路，将巨噬细胞从促炎型的M1表型重新编程为修复型的M2表型。这种免疫调节作用随后促进了神经干细胞（NSCs）向功能性神经元的分化，同时抑制了星形胶质细胞的分化。重要的是，在体内使用抑制剂LY294002阻断PI3K通路后，这些再生效应消失了，这证实了该通路的核心作用。此外，Exos-GSH@Met不仅减少了胶质瘢痕的密度，还显著抑制了反应性星形胶质细胞分泌促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）。在功能上，该治疗显著改善了SCI小鼠的运动恢复，恢复了电生理传导，并缓解了膀胱功能障碍。综上所述，这些发现表明Exos-GSH@Met是一个双作用平台，它通过PI3K/AKT轴协调免疫微环境的重塑和神经发生，为SCI修复提供了一种有前景的策略。