近年来，高尿酸血症（HUA）的患病率在全球范围内持续上升，与高血压、高血糖和高脂血症一起，成为对人类健康构成严重威胁的慢性疾病之一。HUA是一种由嘌呤代谢紊乱引起的代谢综合征，长期升高的血液尿酸水平是痛风的生理和病理基础[1]，[2]。当血液中的尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度时，会形成尿酸钠晶体并局部沉积在关节中，引发局部炎症反应和组织损伤，从而导致痛风。此外，它还与多种代谢紊乱有关，如高血压[3]、肾脏疾病[4]、高脂血症[5]、糖尿病[6]、[7]以及心血管和脑血管疾病[8]、[9]。高尿酸血症是早死的独立预测因素。
目前的药物治疗主要分为两类：一类是抑制尿酸合成的药物，代表药物有别嘌醇、非布司他和托吡布司他，这些药物通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性迅速降低尿酸生成。然而，别嘌醇可能导致致命的超敏反应，而托吡布司他在2019年被FDA发布了黑框警告，因为其具有心血管风险[10]，[11]，[12]。托吡布司他于2013年在日本被批准用于治疗高尿酸血症和痛风，但由于抑制尿酸生成导致黄嘌呤浓度过高而具有肝毒性，并可能造成肾损伤[13]，[14]。另一类是增加尿酸排泄的药物，代表药物有苯溴马隆和莱辛拉德。苯溴马隆主要通过双重抑制URAT1和GLUT9来促进尿酸排泄，减少尿酸盐的再吸收。但由于严重的不良反应（如暴发性肝炎[15]，[16]，[17]），它尚未在美国获得FDA的市场批准，并且自2003年以来逐渐从欧洲市场撤出。莱辛拉德是一种新的抑制剂，2015年获得FDA批准，主要通过细胞色素P450氧化代谢，约60%通过肾脏排泄，可能会对肾脏造成一定损伤[18]。因此，开发治疗HUA和痛风的新药物尤为重要。
值得注意的是，肠道是尿酸排泄的第二途径。其中，ABCG2在肠道尿酸外流中起主导作用，在回肠中的表达最高，其次是空肠，结肠中的表达较低[19]。MRP4可以与ABCG2协同作用以介导尿酸外流[20]。GLUT9参与肠道尿酸的重吸收[21]。这三个因素共同调节肠道尿酸排泄。基于这一生理机制，寻找副作用最小、毒性低的与肠道排泄相关的药物，这些药物能够上调ABCG2和MRP4以促进尿酸排泄，同时下调GLUT9以抑制尿酸重吸收，已成为高尿酸血症和痛风治疗领域的紧迫问题。
大量基础和临床研究表明，对于病因复杂的疾病，单靶药物往往无法全面干预疾病的调节网络，可能会产生显著的毒性。相比之下，多靶药物可以作用于与疾病密切相关的多个靶点，通过协同作用实现总效果大于各效应的简单叠加，从而带来更好的疗效和更少的不良反应[22]，[23]。
最近的研究发现，大黄素（Rhein，RH）在痛风治疗中具有一定的活性，包括抑制XOD以减少尿酸生成和抑制葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）以促进肠道尿酸排泄。此外，大黄素还表现出抗炎、保肝和护肾作用。然而，它也有一些局限性，包括活性低、水溶性差、生物利用度低（在SD大鼠中约为20%）以及药代动力学特征不明确。因此，大黄素是开发多靶抗痛风药物的理想先导化合物[24]，[25]，[26]，[27]，[28]，[29]，[30]，[31]，[32]，[33]，[34]，[35]，[36]，[37]。
牛磺酸（T）是一种含硫的非蛋白质氨基酸，广泛存在于人体组织中，是人类健康必需的营养素。最近的研究发现，牛磺酸在痛风治疗中也具有一定的活性，包括抑制XOD以减少尿酸生成和下调尿酸转运蛋白1（URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）的mRNA和蛋白质表达水平，从而抑制尿酸的重吸收并增加尿酸排泄[31]，[32]，[33]，[34]。此外，牛磺酸还表现出良好的抗炎、保肝和改善肾损伤的作用[38]，[39]，[40]，[41]，[42]，[43]，[44]。因此，牛磺酸在开发多靶抗痛风药物方面具有很好的应用前景。
在这项研究中，基于组合原理，通过酰胺键成功将大黄素和牛磺酸结合，合成了大黄素-牛磺酸缀合物（T-RH）。我们进一步研究了T-RH对肾损伤和高尿酸血症大鼠的尿酸生成和肠道排泄的影响，并对其作用机制进行了初步探索。该研究的目的是开发一种新的多靶调节剂，能够同时减少尿酸生成、促进尿酸排泄（尤其是肠道排泄）并改善肾损伤，从而成为一种新型的降尿酸药物。
