引言
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的一种常见且严重的慢性并发症。随着糖尿病发病率的上升，DKD的发病率也逐渐增加。根据国际糖尿病联合会（IDF）的糖尿病地图集数据，2024年全球20-79岁糖尿病患者的数量达到了5.89亿，预计到2050年将增加到8.53亿[1]。大约30%-40%的糖尿病患者会发展为慢性肾病（CKD），其中2型糖尿病是糖尿病相关CKD的主要原因。全球范围内，2型糖尿病引起的CKD发病率从1990年到2017年增加了74%[2]。DKD是一个重大的全球公共卫生问题，也是当前医学治疗的重要焦点。现有的标准治疗方法，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）、非甾体矿物皮质激素受体拮抗剂（NS-MRAs）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RAs），已经取得了显著的效果[3]，但它们无法阻止某些患者进展为终末期肾病（ESRD）。DKD是ESRD和CKD的主要原因之一[4]，给医疗系统和医疗资源带来了巨大负担[5]。糖尿病相关CKD患者发生心血管疾病的风险更高，死亡率也更高[6]。DKD的发病机制复杂，涉及肾脏中多种类型细胞的损伤和功能障碍，包括肾细胞（内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞、管状细胞和足细胞）、免疫细胞（如巨噬细胞和T淋巴细胞、B细胞、树突状细胞和中性粒细胞）[7][8]。DKD的特征表现为形态学变化，包括肾小管肥大、足细胞功能障碍、系膜扩张和溶解、内皮炎症和毛细血管稀疏、小动脉透明变性、基底膜增厚，最终导致肾单位丧失和肾小管间质纤维化[9]。这些变化通过影响肾小球血流动力学障碍、炎症、纤维化、氧化应激、自噬等过程，加速DKD的发生[10][11]。然而，其潜在机制仍不清楚。最近的研究表明，泛素化和去泛素化参与了DKD的发病机制，这使其成为肾脏病学中的一个新兴研究热点。
泛素（Ub）是一种高度保守的小分子蛋白质，由76个氨基酸组成，在真核生物中广泛表达，具有重要的调节作用。其核心功能是通过泛素化来调节蛋白质的命运。泛素化可以将蛋白质标记为蛋白酶体或自噬-溶酶体途径的降解对象，改变它们的细胞定位，影响其活性，并促进或抑制关键细胞事件，包括蛋白质-蛋白质相互作用和信号转导[12]。泛素化是一种可逆的翻译后修饰，依赖于三种类型的酶：E1泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶。该过程始于E1在腺苷三磷酸（ATP）依赖的反应中激活泛素，与其半胱氨酸残基形成硫酯键。激活的泛素从E1传递到E2的催化位点，最后E3连接酶识别底物并催化泛素从E2转移到目标蛋白的赖氨酸残基上[13][14]。人类基因组中含有两种E1泛素激活酶、40种E2泛素结合酶和600多种E3泛素连接酶[15][16]。一个底物可以被一个泛素分子（单泛素化或多泛素化）或多个泛素分子修饰，形成泛素链（多泛素化）。泛素本身有八个能够形成泛素链连接的位点，包括M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63。因此，存在多种类型的底物泛素化[17]。每种类型的泛素化事件传递相同的或不同的信号，调节不同的细胞过程。例如，K6连接的泛素链可以调节细胞凋亡[18]、免疫相关信号通路[19][20]、线粒体质量控制[21]和DNA修复[22]。类似于K6连接的泛素链，K27连接的泛素链也参与DNA修复。此外，K27连接的泛素链还参与蛋白酶体信号传导和T细胞发育[23]。K48连接的泛素链通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）促进目标蛋白的降解[24]。
在泛素化过程中，由于E3泛素连接酶具有底物特异性，它们可以作用于多种底物以调节细胞事件[25][26]。值得注意的是，泛素化可以通过去泛素化酶（DUBs）逆转，后者可以去除泛素修饰[27]。DUBs在维持泛素系统的平衡中起着关键作用[28]。近年来，关于E3泛素连接酶和DUBs在DKD中的功能的研究越来越多。针对这两个关键酶家族可能代表了一种有效的治疗策略，以预防DKD并减缓其进展。因此，本研究旨在探讨E3泛素连接酶、DUBs与DKD之间的关联。
节选
E3泛素连接酶与DKD
E3泛素连接酶通过泛素化底物来调节多种细胞功能，包括细胞周期和细胞死亡。它们的失调与多种疾病有关，包括代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病[29]。根据其泛素化结构域，E3泛素连接酶分为四类：RING型、HECT型、U-box型和RBR型[30][31]。
去泛素化酶与DKD
去泛素化酶（DUBs）是一类能够切割泛素分子与其底物之间键的蛋白酶。它们通过切割泛素羧基末端的酯键、肽键或酰胺键来去除蛋白质上的泛素标记，从而逆转泛素化。这调节了蛋白质的降解、定位和活性，对维持细胞内蛋白质稳态至关重要[170]。人类基因组编码了大约100种不同的DUBs，这些DUBs被分为几类
肿瘤坏死因子-α诱导蛋白3（TNFAIP3）与DKD
TNFAIP3（也称为A20）是一种具有E3泛素连接酶和去泛素化酶活性的泛素编辑酶，这种活性与其结构相关。TNFAIP3蛋白包含一个具有DUB活性的氨基末端OUT结构域，以及几个羧基末端的锌指（ZnF）结构域，其中第四个ZnF结构域具有Ub E3连接酶活性，并作为K63连接多泛素的Ub结合域（UBD），第七个ZnF结构域也被证明具有UBD活性
讨论
我们的综述表明，23种E3泛素连接酶和9种DUBs通过泛素化和去泛素化不同的底物蛋白，在DKD中起着关键作用。如表1和表2所总结的，本文概述了这23种E3泛素连接酶和9种DUBs及其上游调控分子和下游底物，阐明了它们在DKD中的独特作用机制，并为DKD的预防和治疗提供了新的视角。
结论
本文综述了各种E3泛素连接酶和DUBs在DKD中的潜在机制。这些酶分别通过泛素化和去泛素化不同的底物来调节肾脏蛋白质的稳态，在DKD中的肾脏损伤或保护中起着关键作用。当前的研究不仅关注E3泛素连接酶和DUBs本身，还关注它们的底物和上游机制。尽管已经有许多针对这些酶的抑制剂和激活剂
CRediT作者贡献声明
吴云：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、资金获取、数据分析、概念构思。贾慧成：撰写——审稿与编辑、数据管理。孙飞：撰写——审稿与编辑。杨一楠：撰写——审稿与编辑。李正生：撰写——审稿与编辑、项目管理。刘伟静：撰写——审稿与编辑、项目管理、资金获取、概念构思。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（82374382）、贵州省科技项目（QKHJC-ZK [2024] 共同项目206）和贵州省中医药管理局中医药民族医药科学技术研究项目（QZYY-2025-031）的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
