引言
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性运动障碍，其特征是运动迟缓、僵硬和静止性震颤，病程缓慢进展。其病理生理学的核心是中脑黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的退化，导致纹状体多巴胺（DA）水平显著降低。这种多巴胺能缺陷破坏了基底神经节环路，损害运动功能，并构成了该疾病的核心症状。虽然PD的病因尚未完全明了，但遗传易感性和环境暴露的共同作用已被牵涉其中。
超越多巴胺能功能障碍，新出现的证据表明，其他神经递质系统，包括去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、胆碱能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能（GABA能）通路，也参与了疾病进展和症状的异质性。诸如α-突触核蛋白（α-syn）错误折叠和路易小体（LB）形成等病理标志，连同线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症，进一步加剧了神经变性和神经递质失衡。尽管症状治疗取得了进展，但目前的疗法主要针对DA缺乏，无法逆转神经退行性过程。多种神经递质系统的参与凸显了PD复杂的神经化学图景，并强调了多层面治疗策略的必要性。
谷氨酸
谷氨酸（Glu）是中枢神经系统（CNS）中主要的兴奋性神经递质，对突触传递和可塑性至关重要。为了防止兴奋毒性（即过度的谷氨酸受体激活导致的神经元和胶质细胞死亡），谷氨酸稳态受到严格调控。突触间隙中的谷氨酸被神经元和胶质细胞上的高亲和力兴奋性氨基酸转运体（EAATs）清除。谷氨酸循环失调导致的谷氨酸过度活跃和兴奋毒性，已被牵涉到PD等神经退行性疾病的发病机制中。
左旋多巴（L-DOPA）是PD的主要治疗方法，但它经常诱发异动症（LID）。在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PD小鼠模型中，抑制皮质纹状体谷氨酸能前突触活动可减轻LID，强调了谷氨酸能神经元在LID病理生理学中的关键作用。通过抑制谷氨酸能神经元活动或上调谷氨酸转运体-1（GLT-1）表达来减少突触谷氨酸，被提出作为管理LID的潜在治疗方法。沙芬酰胺（safinamide）是一种谷氨酸调节剂，在实验性PD模型中显示出优化左旋多巴效应的能力。
N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）的异常激活被认为是PD发病机制中的一个重要因素。在6-OHDA诱导的PD大鼠模型中，评估了NMDAR拮抗剂美金刚（memantine）对LID的影响。氯胺酮（ketamine）是另一种NMDAR拮抗剂，在PD动物模型中逆转了短期记忆缺陷和抑郁样行为。除了NMDAR，其他谷氨酸受体如代谢型谷氨酸受体（mGluRs）的失调也与PD有关。特别是代谢型谷氨酸受体3（mGluR3），因其在调节突触功能和减少神经炎症方面的作用，已成为一个潜在的治疗靶点。
谷氨酸转运体，如GLT-1，也在PD研究中扮演关键角色。头孢曲松（ceftriaxone）是一种已知能增强GLT-1表达的β-内酰胺抗生素，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD动物模型中表现出神经保护和行为学益处，包括改善认知功能。PINK1基因的突变也与PD中的突触功能障碍有关。在家族性早发性PD（EOPD）中，PINK1的功能缺失突变与背侧纹状体棘状投射神经元中谷氨酸能传递水平增加有关。雷帕霉素（rapamycin）已被证明能保护星形胶质细胞中的谷氨酸摄取和转运体表达。
总之，目前的证据表明，治疗性靶向谷氨酸受体和转运体对PD治疗具有相当大的前景。此外，阐明PD病理生理学背后的遗传机制可能有助于早期诊断和靶向疗法的开发。
γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸（GABA）是CNS中主要的抑制性神经递质，通过抑制神经元活动来防止过度的神经元兴奋。GABA能系统由四个关键组成部分构成：GABA本身、GABA转运体（GATs）、GABA能受体和GABA能神经元。该系统在神经发生、神经元成熟和细胞凋亡的调节中起着关键作用。
突触抑制由三种类型的GABA受体介导和调节：GABAA 、GABAB 和GABAC 。GABAA 是一种离子型受体，促进氯离子（Cl– ）流入细胞。GABAB 是一种代谢型受体，介导缓慢而持久的抑制效应。炎症细胞因子、氧化应激和β淀粉样蛋白（Aβ）积累可损害突触GABA能传递。GABA能功能的破坏与阿尔茨海默病（AD）、自闭症谱系障碍和PD等神经系统疾病有关。
在PD中，GABA能系统发生了显著改变，导致了兴奋/抑制失衡以及运动和认知功能障碍的进展。一项观察性人体研究发现，与健康对照（HC）相比，PD患者脑干上部的GABA和共调节信号（GABA+）显著降低。另一项针对EOPD的研究发现，感觉运动皮层的皮质脑回和GABA浓度均显著减少。在PD患者丘脑皮质回路中GABA能变化的研究中，初级运动皮层的GABA浓度与疾病严重程度呈负相关。
在大鼠研究中，GABAB 受体激动剂巴氯芬（baclofen）在MPTP诱导的PD大鼠模型中通过GABA能通路抑制神经炎症和氧化应激。就GABAA 受体而言，在PD大鼠的苍白球中阻断拮抗剂荷包牡丹碱（bicuculline）和氟马西尼（flumazenil）可逆转典型的运动缺陷。因此，调节GABA能神经传递，特别是通过GABAA 受体，在PD中具有治疗意义。
在6-OHDA和α-syn为基础的PD大鼠模型中，利用体内超高场14.1 T 1 H磁共振波谱（H-MRS）研究了GABA作为早期生物标志物的潜力。在EOPD模型中，纹状体GABA转运体-1（GAT-1）和GABA转运体-3（GAT-3）被发现下调，导致背侧纹状体中DA释放的GABA介导的抑制增强和延长。靶向纹状体GATs和星形胶质细胞介导的GABA-DA相互作用可能为调节PD中的DA信号传导提供新的治疗策略。
在PD中，双重传递的胆碱能和GABA能纹状体中间神经元（CGINs）表现出GABA能抑制的崩溃。在DA耗竭条件下，细胞内Cl– 水平升高破坏了CGINs内的平衡，导致GABA能抑制丧失和不受抗衡的胆碱能兴奋性影响。因此，靶向Cl– 协同转运体的药物可能有益于缓解PD症状。
总之，GABA能系统在PD中发生显著改变，导致兴奋/抑制失衡以及运动和认知功能障碍的进展。GABA水平的变化可能作为疾病的早期生物标志物，而调节GABA受体和转运体则代表了一个有希望的治疗靶点。
多巴胺
多巴胺（DA）是一种单胺类神经递质，调节认知、奖赏、动机、学习和运动功能的控制。PD特征性运动症状的一个主要原因是SNpc中多巴胺能神经元的丧失。黑质纹状体通路包含大脑中约80%的多巴胺能神经元。通过这条通路，多巴胺能神经元的投射到达基底神经节背侧纹状体的尾状核和壳核区域。黑质纹状体多巴胺能神经元的退化通过直接和间接通路导致基底神经节失衡，引起纹状体DA缺乏，并最终导致运动迟缓。
DA通过结合G蛋白偶联受体发挥其作用。DA受体分为两个家族，D1和D2，共有五种亚型。在PD早期，纹状体D2 R表达增加，但在运动症状出现约四年后，这种表达下降。由于DA不能穿过胃肠道粘膜或血脑屏障（BBB），其亲脂性前体左旋多巴被认为是PD治疗的金标准。然而，由于其半衰期短、潜在的系统性副作用以及异动症等并发症，人们正在探索替代治疗方法。
一种新策略涉及持续脑室内给予无氧多巴胺（A-DA），在MPTP和6-OHDA诱导的大鼠模型中，显示出高效改善运动功能障碍且不诱发异动症或快速耐受性。临床研究也调查了脑室内A-DA在PD治疗中的使用。另一项体内研究开发了一种脑靶向脂质体系统（BTLS），使用淀粉样前体蛋白衍生肽来促进DA有效跨过BBB。这种方法能够将DA（由于其极性通常无法穿过BBB）递送到大脑中。BTLS的独特结构允许以最小的DA剂量实现快速脑渗透和治疗效果。
体内和体外研究探索了人类和实验模型中早期PD诊断的血液生物标志物。研究结果表明，左旋多巴和3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）浓度降低以及D3 R基因表达增加是PD临床前期的特异性变化。3,4-二羟基苯乙醛（DOPAL）水平升高与通过α-syn相关机制破坏的蛋白稳态和神经元投射变性有关。神经递质囊泡动力学的破坏也与PD等神经退行性疾病有关。在MPTP诱导的大鼠模型中，通过细菌人工染色体（BAC）增加了囊泡单胺转运体2（VMAT2）的表达。这种上调改善了DA释放并减轻了PD中的神经变性。
氧化应激是PD神经变性的另一个关键因素。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）通过生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）有助于维持氧化还原稳态；因此，其缺乏可能加剧氧化应激并促进神经变性。利用小鼠和人多能干细胞PD模型以及人死后组织的研究，调查了G6PD缺乏在触发DA丢失和PD发病机制中的作用。结果表明，α-syn积累破坏代谢通量，降低NADPH和谷胱甘肽（GSH）水平，促进DA氧化，并降低DA浓度。G6PD的临床突变与PD诊断相关，G6PD缺失与PD病理有关。此外，恢复NADPH或GSH水平的遗传和药物干预已被证明可以防止DA氧化并挽救DA水平。
总之，由黑质纹状体变性引起的DA缺乏是PD运动和非运动症状的基础。研究DA代谢、受体动力学、转运机制以及与其他生理系统的相互作用，可能有助于发现PD的对症和疾病修饰疗法。
5-羟色胺
5-羟色胺（5-HT）是一种不仅在CNS中，也在外周组织中发现的单胺类神经递质。在CNS中，5-HT由位于脑干中缝核的神经元产生，参与情绪、感知、记忆和压力等行为功能的调节。5-HT通过受体发挥其作用，这些受体根据其信号机制分为七个家族（5-HT1 –7 ）。除了受体，5-HT转运体（SERT）是5-HT能系统的关键组成部分。SERT通过钠（Na+ ）和氯离子（Cl– ）依赖的再摄取终止5-HT的作用。因此，SERT是重要的药理学靶点。5-HT能系统的失调，涉及SERT和5-HT受体，导致了PD运动和非运动症状的发病机制。
5-HT1A 受体激动剂已被提出用于减少PD动物模型中的LID。偏向性前突触5-HT1A 激动剂F13714显示出强大的抗异动症活性，几乎完全抑制了与LID相关的异常不自主运动。需要开发选择性的、完全的5-HT受体激动剂来治疗患有峰值剂量LID的PD患者。另一项研究调查了5-HT能系统在LID中的作用，表明偏向性5-HT1A 激动剂NLX-112在偏侧帕金森病大鼠中发挥了强大的抗异动症作用。神经影像学结果显示，NLX-112通过激活中缝核的前突触自身受体来预防LID。因此，靶向5-HT1A 受体可能为LID提供有希望的治疗策略。
工作记忆障碍是PD的常见症状，与内侧隔区-斜角带（MS-DB）复合体的功能障碍和5-HT6 受体的调节有关。一项对单侧6-OHDA损伤的PD大鼠的体内研究显示，在MS-DB中激活和阻断5-HT6 受体都会通过增加内侧前额叶皮层（mPFC）和海马中的DA和NE水平来影响工作记忆。这些发现表明，5-HT6 受体可能作为解决PD认知和学习缺陷的治疗靶点。
一项涉及PD患者、可能患有PD但无多巴胺能缺乏证据的受试者（SWEDD个体）和HCs的观察性研究，检查了早期中缝5-HT能功能障碍与PD运动和非运动症状之间的相关性。大约只有13%的PD患者表现出中缝5-HT能受累。中缝SERT可用性降低与静止性震颤的严重程度相关，但与疲劳、抑郁或睡眠障碍等非运动症状无关。这意味着，虽然5-HT能通路可以在晚期PD中作为靶点，但5-HT可能不是治疗抑郁等非运动症状的主要靶点。虽然SERT水平在PD晚期下降，但有证据表明SERT在患有异动症和LID的大鼠中上调。在偏侧帕金森病大鼠中基因敲除SERT可减少LID，同时不减弱左旋多巴的运动益处，这表明针对SERT的适应可能对LID管理有效。在MitoPark PD大鼠模型中，发现5-HT前体5-羟色氨酸（5-HTP）和SERT抑制剂西酞普兰（citalopram）可减轻LID症状。有趣的是，5-HTP和西酞普兰抑制了不同亚型的异常不自主运动：西酞普兰主要减少轴向运动，而5-HTP靶向肢体运动。这些差异效应可能与药物对左旋多巴衍生的DA和5-HT代谢的特定影响有关。
鉴于5-HT在睡眠和觉醒调节中的作用，其与PD常见非运动症状睡眠障碍的关联已被研究。使用[11 C]DASB PET显示SERT的影像学研究显示，在人类和动物的中脑中缝、基底神经节和下丘脑中5-HT能活性降低。这表明旨在提高5-HT水平的治疗策略可能会改善PD的睡眠功能障碍。冷漠是PD中最常见的神经精神障碍之一，常伴有焦虑和抑郁。在新发PD患者中，5-HT能功能障碍，而非多巴胺能变性，是冷漠、抑郁和焦虑的主要决定因素。这指出了5-HT能变性在PD早期神经精神症状发病机制中的潜在作用。在BAC α-syn转基因PD大鼠模型中，早期5-HT能缺陷与海马神经发生受损有关。值得注意的是，海马中的5-HT能功能障碍先于运动症状出现，并且与α-syn聚集和5-HT水平降低有关。这些发现表明，5-HT能在PD前驱期的非运动症状（如抑郁和焦虑）的发病机制中起作用。一项关于人死后大脑半球5-HT能系统的解剖学研究，通过高分辨率群体纤维束成像和先前确定的深部脑刺激（DBS）热点揭示，腹侧被盖区（VTA）是涉及5-HT能脑桥核的广泛网络的一部分。在避免投射到下丘脑外侧等区域（与自主神经心脏副作用相关）的同时，靶向调节特定的VTA连接，可能有助于开发个性化的DBS策略。
总之，5-HT与早期中缝5-HT能功能障碍有关，并且与PD的静止性震颤和神经精神症状相关。5-HT能系统的破坏与冷漠、抑郁、睡眠障碍和认知缺陷有关。早期识别5-HT能变性可能有助于开发PD管理的新治疗策略。
组胺
组胺（His）是一种单胺类神经递质，有助于调节基本身体功能，包括睡眠-觉醒周期、能量-内分泌稳态、突触可塑性和学习。在成年哺乳动物大脑中，组胺的主要来源是位于下丘脑后部的结节乳头体核（TMN）。组胺通过四种G蛋白偶联受体发挥其作用：H1 R、H2 R、H3 R和H4 R。H1 R、H2 R和H3 R主要在大脑中表达，而H4 R在外周表达。突触后H1 R和H2 R通常引发兴奋性反应。H3 R密集定位于组胺能神经元，作为自身受体并调节组胺和其他神经递质如GABA、谷氨酸、乙酰胆碱（ACh）和去甲肾上腺素（NE）的释放。H3 R的激活导致TMN神经元的自身抑制，并抑制组胺的释放和合成。H3 R在纹状体中大量表达，已被证明影响DA释放。
一项体内研究调查了组胺通过H1 R对多巴胺能神经元的潜在影响。结果显示，组胺通过激活H1 R诱导小胶质细胞吞噬作用，并通过H1 R和H4 R触发活性氧（ROS）产生。此外，发现阻断H1 R可防止体内多巴胺能神经元丧失。因此，H1 R拮抗剂可能代表治疗PD和其他神经退行性疾病的有希望的药物。另一项体内研究靶向脚内核（EPN）-丘脑回路中的组胺受体，旨在缓解PD中的运动功能障碍。研究结果表明，EPN中组胺能神经支配增加，通过突触后H2 R介导的超极化激活环核苷酸门控通道（HCN）激活了投射到运动丘脑核的parvalbumin阳性EPN神经元。同时，该效应受到从丘脑底核（STN）投射到EPN的谷氨酸能神经元中前突触H3 R激活的负向调节。值得注意的是，两种受体类型的激活都改善了PD中观察到的运动障碍。因此，靶向EPN-丘脑回路中的H2 R和H3 R对治疗PD的运动功能障碍具有治疗前景。
在6-OHDA诱导的PD大鼠模型中，H3 R拮抗剂噻普酰胺（thioperamide）被证明可以维持昼夜节律和记忆功能。该治疗使休息/活动周期正常化，并改善了与PD相关的识别记忆缺陷。然而，噻普酰胺对6-OHDA诱导的焦虑样行为没有显著影响。这些结果表明，噻普酰胺可能具有治疗PD认知缺陷和昼夜节律紊乱的潜力。一项死后研究调查了PD患者黑质和纹状体中组胺能系统的改变。观察到黑质中H3 R mRNA表达显著减少，而通常在大脑中有限的H4 R mRNA表达在尾状核和壳核中增加。此外，在黑质和壳核中检测到组胺N-甲基转移酶（HMT）的mRNA水平升高。这些发现表明，组胺能系统的局部变化可能有助于PD的病理生理学。一项补充的体外和体内研究探索了靶向H4 R在PD中的潜在治疗作用。H4 R拮抗剂JNJ7777120在鱼藤酮诱导的大鼠模型中显示出抑制促炎性小胶质细胞并阻止PD病理进展的作用。这包括防止多巴胺能神经变性和纹状体DA耗竭，以及减少LB样病理。因此，H4 R可能是对抗小胶质细胞激活和PD进展的一个有希望的靶点。
与这些发现一致，另一项体内研究表明，JNJ7777120在鱼藤酮诱导的PD大鼠模型中使黑质纹状体多巴胺能纤维数量和纹状体DA水平正常化。该化合物还通过降低纹状体GABA水平和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）/5-HT比率来恢复基底神经节功能。这些发现强调了靶向小胶质细胞H4 R作为减轻PD神经炎症和疾病进展的一种有希望且特异的治疗策略的重要性。在一项死后人类研究中，尽管PD患者的TMN中有LB和路易神经突（LN）积累，但神经元组胺的产生保持不变。对负责组胺合成的组氨酸脱羧酶（HDC）mRNA水平以及TMN中LB/LN数量的评估显示，在PD的临床或Braak分期之间没有显著差异。另一项使用6-OHDA诱导的PD大鼠模型的研究检查了下丘脑组胺能系统直接输入的腹侧前丘脑核（VA）的组胺能神经支配的影响，该核团在PD中表现出活性降低。结果表明，组胺能传入神经调节VA活性，以主动补偿与PD相关的运动缺陷。因此，靶向VA组胺受体和下游离子通道可能代表PD相关运动功能障碍的潜在治疗策略。
靶向组胺能系统受体已显示出神经保护和记忆保存效应。此外，研究组胺受体表达模式可以增强我们对PD期间大脑中组胺能系统作用的理解。探索组胺与其他神经递质系统之间的关系、受体特异性干预以及影响组胺能系统的遗传因素，可能为其作为PD治疗靶点的使用铺平道路。
去甲肾上腺素
去甲肾上腺素（NE），也称为去甲肾上腺素，是一种主要从大脑蓝斑（LC）释放的单胺类神经递质。LC-NE系统对整个CNS进行广泛的神经支配，调节广泛的行为，包括觉醒、注意力、工作记忆、感觉处理以及奖赏和注意力之间的相互作用。NE合成减少或作用减弱，与LC和交感神经节神经元的变性有关，被认为是PD等神经退行性过程的一个组成部分。LC成像已被评估为神经退行性疾病（如PD）中去甲肾上腺素能功能障碍的潜在生物标志物。使用选择性NET放射性配体11 C-MeNER的PET成像已证明PD患者体内存在去甲肾上腺素能缺陷的证据。在P D 患 者 中 ，
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