脓毒症：全球性的临床挑战与免疫代谢背景
脓毒症，一种由感染触发的宿主免疫反应失调所导致的危及生命的器官功能障碍综合征，是全球范围内发病率和死亡率居高不下的重要原因。每年有超过三千万人罹患脓毒症，其严重病例的病死率在一些国家仍接近50%。脓毒症的临床表现复杂，从高炎症状态到免疫抑制状态并存，其内在的高度异质性使得治疗充满挑战。近年来的研究揭示，脓毒症进程中免疫及非免疫细胞发生的深刻代谢改变，是驱动器官功能障碍的核心机制。免疫代谢，即代谢程序在健康和疾病（包括感染）中对免疫细胞发育和功能的调控，为理解脓毒症的免疫病理生理提供了全新的框架。
免疫代谢基础与全身性代谢重编程
在脓毒症中，宿主细胞经历广泛的代谢重构，以满足高能量需求和应对感染压力，但这些改变往往走向失调，加剧组织损伤。
1. 脂质代谢紊乱
脓毒症导致脂肪酸氧化（FAO）受损和胆固醇稳态失衡。尸检分析显示，脓毒症死亡患者心肌细胞内存在脂质积聚，这源于脂肪酸摄取与氧化的失衡。在免疫细胞中，胆固醇累积会激活促炎的Toll样受体信号。脂多糖（LPS）刺激可促进巨噬细胞摄取脂肪酸和葡萄糖，增强糖向脂的转化，并抑制脂解，导致甘油三酯堆积。跨膜蛋白TREM2的缺失会通过释放富含miR-106b-5p的外泌体，靶向抑制线粒体融合蛋白Mfn2，损害线粒体脂质处理功能，加剧肝损伤。此外，脓毒症中过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的表达下调，限制了脂肪酸来源的ATP生成，导致心脏功能障碍。当PPARα被抑制时，宿主更依赖于PPARγ来调控能量代谢，其激活可通过拮抗NF-κB发挥抗炎作用，但也与淋巴细胞凋亡相关。肠道菌群衍生的短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸和丙酸，可通过激活ERK1/2并磷酸化PPARγ，从而精细调节脂质代谢。
2. 碳水化合物代谢中的糖酵解转换
脓毒症急性期以高速有氧糖酵解和乳酸产量增加为特征。研究发现，脓毒症患者CD4+T细胞膜上表皮生长因子受体（EGFR）和葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）表达升高，EGFR与TBK1、GLUT1形成复合物，促进GLUT1向质膜转运，从而增强糖酵解，但这反而削弱了免疫功能，促进了免疫细胞耗竭。增强的糖酵解促进丙酮酸激酶M2（PKM2）寡聚化和核转位，与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）相互作用，形成正反馈环路，放大有氧糖酵解基因表达，驱动促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放。糖酵解关键酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）在糖酵解受限时，可通过结合肿瘤坏死因子（TNF）或干扰素γ（IFN-γ）的mRNA抑制其翻译，这可能与免疫麻痹表型有关。乳酸作为主要糖酵解产物，具有强大的免疫抑制作用，它可通过GPR81受体等途径抑制NLRP3炎症小体活化、促炎细胞因子产生，并影响T细胞迁移。
3. 短链脂肪酸与表观遗传调控
脓毒症中，肠道屏障功能受损，SCFAs水平发生变化。SCFAs具有重要的免疫调节和抗炎功能。在盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症大鼠模型中，粪便SCFAs减少，而海马体中促炎细胞因子升高。外源性SCFAs可抑制LPS刺激的中性粒细胞中NF-κB的活化。SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性来调节赖氨酸乙酰化，从而影响炎症。例如，丁酸可增加CD4+T细胞中IL-22启动子组蛋白乙酰化，促进HIF-1α结合，增强IL-22产生，保护宿主免受炎症损伤。SCFAs也影响DNA甲基化，从而调控免疫细胞功能。
4. 线粒体网络紊乱与氧化还原驱动的生物能量衰竭
线粒体功能紊乱是脓毒症代谢失调的核心。脓毒症中的缺氧会诱导糖酵解并抑制氧化磷酸化（OXPHOS）。线粒体产生活性氧（ROS），适量的ROS有助于清除病原体，但过量则导致线粒体损伤和组织损伤。解偶联蛋白2（UCP2）通过质子漏降低ROS，在脓毒症心肌病和急性肾损伤中起保护作用。上调线粒体去乙酰化酶SIRT3可抑制氧化应激，维护线粒体完整性。脓毒症中线粒体膜电位改变和线粒体通透性转换孔（MPT）的形成，可驱动细胞凋亡和坏死。铁死亡是另一种重要的细胞死亡方式，脓毒症中上调的转铁蛋白受体1（TFR1）增加了细胞内铁，ROS积累和游离铁库扩大共同促进了铁死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs），放大炎症。线粒体DNA（mtDNA）作为一种关键的DAMP，可激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18产生，加剧全身炎症。代谢中间体衣康酸（ITA）作为一种抗炎代谢物，可通过烷基化转录因子EB（TFEB）促进溶酶体生成，或通过竞争性结合α-酮戊二酸抑制TET2 DNA双加氧酶，来调节炎症基因表达。
细胞特异性代谢重连
1. 巨噬细胞免疫代谢
巨噬细胞暴露于LPS等病原相关分子模式（PAMPs）后，能量产生从OXPHOS转向糖酵解，以满足合成促炎细胞因子的突发能量需求。经典激活的M1型巨噬细胞的促炎功能依赖于这种代谢转换，该过程由HIF-1α和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）介导。LPS刺激期间，B细胞适配蛋白（BCAP）激活PI3K/Akt/mTORC1通路，Akt也增强GLUT1的内存循环，增加其膜表达，从而增强葡萄糖摄取。细胞内琥珀酸积累可稳定HIF-1α，驱动IL-1β释放。糖酵解酶PKM2可与HIF-1α协同，强化IL-1β的产生。相反，替代激活的M2型巨噬细胞主要依赖FAO和线粒体OXPHOS来维持其免疫抑制功能。
2. 调节性T细胞的能量重塑
调节性T细胞（Tregs）在维持免疫耐受中起关键作用。在生理条件下，Foxp3通过下调Myc抑制糖酵解，并将代谢转向OXPHOS，使Tregs抵抗乳酸诱导的增殖停滞。然而在脓毒症病理状态下，乳酸水平升高可上调Tregs表面的程序性死亡蛋白-1（PD-1），加深免疫抑制。胸腺来源的Tregs（tTregs）GLUT1表达水平低，主要依赖CD36介导的脂肪酸摄取和随后的FAO供能。尽管糖酵解支持Tregs增殖和分化，但氧化代谢对其抑制功能至关重要。线粒体氧化与ROS产生密切相关，ROS可促进核因子NFAT与Foxp3基因CNS2增强子结合，稳定Foxp3表达。脓毒症中，mTOR信号驱动活化的Tregs向更具抑制性的表型发展。PPAR信号通过CD36增强脂肪酸摄取和FAO，从而增强Tregs的抑制功能。因此，靶向氧化代谢可能 destabilize Foxp3+Tregs，在脓毒症诱导的免疫抑制阶段增强宿主抗菌免疫。
3. 脓毒症中时间性和病原依赖性的免疫代谢异质性
脓毒症的免疫反应呈现出从早期高炎症向晚期免疫抑制过渡的时间动力学。在急性高炎症期，外周单核细胞和组织巨噬细胞经历从OXPHOS到有氧糖酵解的代谢重编程，以满足合成TNF-α、IL-1β等促炎介质的能量需求。随着疾病进展，代谢可塑性丧失、线粒体能量供应不足和淋巴细胞耗竭成为突出的免疫抑制表型。在脓毒性休克患者中，T细胞表现出mTOR激活受损和葡萄糖摄取减少的特征。
不同病原体类别（细菌、病毒、真菌）导致的脓毒症，其免疫代谢重编程也存在差异。细菌性脓毒症早期以短暂的糖酵解爆发为特征，随后出现继发性能量衰竭；在病毒性脓毒症（如重症COVID-19）中，免疫细胞糖酵解既参与抗病毒反应，也可能被病毒利用；而在真菌性脓毒症中，宿主与病原体之间对葡萄糖等能量底物的持续代谢竞争，对结局影响更大。
靶向代谢节点：新兴治疗策略
基于对免疫代谢机制的深入理解，靶向关键代谢节点成为有前景的治疗方向。
1. 脓毒症的免疫代谢内型与基于代谢标志物的分层
脓毒症具有高度异质性，基于代谢组学和脂质组学的分析已鉴定出一系列以能量代谢紊乱为中心的内型。例如，血浆短链和中链酰基肉碱升高、酰基甘油磷酸胆碱降低的特征，与线粒体功能障碍和死亡风险增加相关。血浆乳酸水平与短期死亡率平行上升。单细胞转录组学分析发现，部分重症脓毒症患者的外周血单核细胞存在糖酵解增强、线粒体OXPHOS相对减弱的聚类。这些代谢异常可通过乳酸、酰基肉碱谱、游离mtDNA、铁死亡相关蛋白等可测量指标进行探索性分层，为未来的精准分型和靶向干预提供候选生物标志物框架。
2. 脓毒症的免疫代谢调节策略与临床证据
临床前研究表明，靶向巨噬细胞代谢检查点具有治疗潜力。例如，化合物Plumbagin和Shikonin可通过靶向PKM2抑制糖酵解和HMGB1释放，提高脓毒症小鼠存活率。AMPK激活剂AICAR和A-769662可提供保护作用。二甲双胍可通过激活AMPK、上调PGC-1α并下调HIF-1α，减轻脓毒症相关的炎症和肝损伤。抑制琥珀酸氧化的二甲基丙二酸酯也显示出抗炎效果。
临床探索方面，重组人白介素-7（rhIL-7）可改善脓毒症患者T细胞的mTOR活化、GLUT1表达和葡萄糖摄取，促进T细胞增殖，在小型试验中显示出免疫恢复效果。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可用于上调单核细胞HLA-DR表达。针对程序性死亡受体-1（PD-1）或其配体（PD-L1）的检查点阻断，在早期临床试验中显示出逆转T细胞耗竭的免疫学信号。然而，大多数临床试验规模较小，且未基于免疫耗竭或免疫代谢内型标志物对患者进行标准化分层，导致潜在的治疗效果被稀释。以代谢调节剂维生素C为例，尽管早期小型研究显示其耐受性良好，但随后在脓毒症患者中的随机试验未能改善临床结局。抗细胞因子疗法（如抗TNF、抗IL-1）在大型III期试验中也未能降低总体死亡率。这些治疗反复缺乏临床成功，与患者异质性大、缺乏精准分层、试验设计差异等因素密切相关。
结论与未来展望
脓毒症是一种由免疫代谢失调引发的全身炎症综合征，其高致死性与免疫细胞的代谢重编程紧密相连。本综述勾勒了决定疾病进程的三种主要代谢紊乱：脂质代谢紊乱、早期糖酵解过度激活以及线粒体崩溃。它们共同驱动免疫细胞从高炎症向深度免疫麻痹的轨迹发展，并通过短链脂肪酸介导的组蛋白乙酰化等表观遗传机制重塑宿主防御。靶向这些通路中的关键节点，如抑制糖酵解酶、调节三羧酸循环酶、增强T细胞葡萄糖代谢等，显示出治疗前景。
当前代谢干预可能对非免疫组织产生脱靶效应，因此未来发展能够靶向特定器官或细胞群的递送系统是关键研究方向。目前，免疫细胞代谢重编程的证据主要来自小鼠和体外模型，人类免疫细胞在代谢程序和干预反应上可能与小鼠存在显著差异。迫切需要在脓毒症患者队列中进行以代谢组学为中心的系统性研究，利用纵向采样和多组学整合，精确定义不同的免疫代谢内型，并将这些代谢特征与器官功能障碍和临床结局相关联，从而实现代谢组学指导的患者分层和干预时机优化。脓毒症的显著异质性要求个性化策略，整合代谢组学定义离散代谢内型，并探索代谢调节与免疫疗法之间的协同作用，是未来的优先方向。
