提高口服生物利用度：辛伐他汀和辅酶Q10的脂质-聚合物纳米颗粒

提高辛伐他汀和辅酶Q10口服生物利用度的脂质-聚合物纳米颗粒制剂开发及安全性评价。

达拉·杰尼弗·罗德里格斯·格伦德曼（Dara Djenifer Rodrigues Grundmann）|卡罗莱娜·洛伦索（Carolina Lourenço）|玛丽埃莱·帕卢德托·桑切斯（Mariele Paludetto Sanches）|罗德里戈·恩里克·萨特坎普（Rodrigo Henrique Saatkamp）|亚历山大·路易斯·帕里泽（Alexandre Luis Parize）|加布里埃尔·德尔弗拉特（Gabrielle Delfrate）|卢卡斯·布拉加·阿尔比诺（Lucas Braga Albino）|丹尼尔·费尔南德斯（Daniel Fernandes）|法比奥·松维科（Fabio Sonvico）|海伦·卡琳·斯图尔泽（Hellen Karine Stulzer）

巴西圣卡塔琳娜联邦大学（Federal University of Santa Catarina）药学技术创新研究中心（Innovation Study Center in Pharmaceutical Technologies - NITFAR），弗洛里亚诺波利斯（Florianópolis），圣卡塔琳娜州（SC）

摘要

本研究专注于开发脂质-聚合物纳米颗粒（LPNs），通过创造过饱和状态来提高辛伐他汀（SIM）和辅酶Q10（CoQ10）的表观溶解度和口服生物利用度。辛伐他汀是一种广泛使用的HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病；而辅酶Q10是一种亲脂性化合物，对线粒体能量（ATP）的产生和抗氧化防御至关重要。建议联合使用辅酶Q10和他汀类药物，因为长期使用他汀类药物会降低体内辅酶Q10的水平，可能导致肌肉疲劳、肌痛和线粒体功能障碍。因此，提高这两种化合物的口服生物利用度可以促进更好的吸收和治疗效果，同时辅酶Q10的补充有助于减轻与他汀类药物相关的不良反应，并维持肌肉和心脏功能。利用自组装方法制备的LPNs在浓度为1 mg·mL⁻¹时表现出最佳性能，具有较高的包封效率（LPN-SIM为81.93 ± 3.16%，LPN-CoQ10为81.20 ± 3.65%），并且物理化学性质稳定。这些纳米颗粒具有均匀的粒径分布（多分散指数0.155–0.209）和正表面电荷（ζ电位+31.33至+33.23 mV）。透射电子显微镜观察显示其呈球形结构，并且在5°C下保持28天的稳定性。过饱和实验表明这些制剂能够快速溶解。LPN-SIM的曲线下面积（AUC）显著高于纯悬浮液，在FaSSGF中的溶解度提高了10.6倍，在FaSSIF中提高了2.1倍。体内实验表明LPNs安全且耐受性良好，未观察到肝脏或肾脏损伤。这些发现凸显了LPNs在优化他汀类药物治疗和改善心血管疾病治疗结果方面的临床潜力。

引言

药物的溶解度是直接影响其吸收、生物利用度和治疗效果的重要因素[1]。像辛伐他汀这样的难溶性药物在开发有效制剂时面临重大挑战。辛伐他汀被广泛用于治疗高胆固醇血症和预防心血管疾病，通过降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平来发挥作用。然而，由于其水溶性较低，影响了其胃肠道吸收。此外，长期使用辛伐他汀可能导致不良反应，如肌病（包括肌炎和横纹肌溶解）。这些副作用限制了他汀类药物的长期使用，可能与辅酶Q10水平降低有关，因为辅酶Q10是一种重要的线粒体抗氧化剂，其合成途径受到抑制[1]、[2]、[3]。

将亲脂性他汀类药物辛伐他汀与辅酶Q10联合使用可以减轻与他汀类药物相关的不良反应[2]。辛伐他汀和辅酶Q10的水溶性较低，属于生物制药分类系统（BCS）II类化合物，这意味着它们的溶解度有限且渗透性不稳定。这种溶解度限制了其生物利用度，因此需要先进的制剂技术来改善其药代动力学特性[4]、[5]。

近年来，开发了多种药物递送系统以改善难溶性药物的释放动力学、吸收和稳定性，因为水溶性是大多数口服药物吸收和临床效果的关键。其中，过饱和药物递送系统（SDDS）因其能够生成超过饱和溶解度的药物浓度而脱颖而出。通过促进快速溶解和诱导暂时性过饱和，这些制剂增强了药物吸收并支持临床疗效[5]、[6]。

在SDDS中，可以采用多种技术来提高药物的表观溶解度，其中脂质-聚合物纳米颗粒（LPNs）尤为突出。这些纳米颗粒作为高效的纳米载体，能够提高化合物的水溶性，并实现多种药物的协同封装。这种方法便于结合具有不同物理化学性质的药物，从而最大化治疗效果同时最小化全身副作用[6]、[7]。

已有研究探讨了在癌症和心血管疾病等临床条件下将两种物质结合在LPNs中的潜在协同效应。例如，Yu和Zhang（2021年）开发了装载吉非替尼和阿帕替尼的LPNs，证明了其具有缓释作用、增强的吸收效果和更好的细胞毒性，对治疗某些罕见类型的癌症有效[8]。另一项研究中，Qiu等人（2017年）使用装载丹参酚酸B和三七皂苷的LPNs进行心肌梗死联合治疗。这些进展表明LPNs的应用范围正在扩大，为未来的癌症治疗和其他临床研究提供了机会[9]。然而，与其他常用的提高药物溶解度的策略相比，关于利用LPNs通过结合两种活性物质来产生过饱和状态以增加生物利用度的研究仍较少。

因此，本研究旨在探讨LPNs对辛伐他汀和辅酶Q10在不同介质中溶解度的影响，考虑到这两种物质在治疗高胆固醇血症中的治疗意义及其可能引起的肌病效应。研究评估了将辛伐他汀和辅酶Q10结合在LPNs中的可能性，评估该系统产生过饱和状态以增加这两种物质口服生物利用度的潜力。LPNs采用自组装技术制备，并通过体外过饱和实验进行了评估。此外，还分析了纳米结构的物理化学性质，并在Wistar大鼠体内进行了实验，以评估纳米制剂对肾脏和肝脏功能障碍及肌肉损伤的生化标志物的影响。

材料

辛伐他汀（SIM）由PharmaNostra（巴西圣保罗州坎皮纳斯市）提供。辅酶Q10由A.C.E.F. Spa（意大利菲奥伦佐拉达尔达市）提供，Lipoid S45卵磷脂购自Lipoid AG（德国路德维希港市）。Maisine CC™（单油酸甘油酯）和Labrafac™ Lipophile WL1349（中链甘油三酯）由Gattefossé（法国圣普里斯特市）提供。脱乙酰度为95%、粘度为103 mPas、分子量为152 kDa的壳聚糖由Primex（Chitoclear FG）提供。

LPNs的制备及初步物理化学特性分析

辛伐他汀和/或辛伐他汀-辅酶Q10负载的脂质-聚合物纳米颗粒（LPNs）的制备采用了Clementino等人2018年描述的方法，该方法在该混合纳米系统中表现出高效的脂溶性药物包封能力[15]。纳米颗粒通过卵磷脂和壳聚糖之间的静电相互作用自组装而成，如图1所示。这些纳米颗粒由三个主要部分组成：一个内部亲脂核心，药物被包裹在其中。

结论

实验数据表明，自组装方法有效制备了含有辛伐他汀和辅酶Q10的纳米颗粒，最佳条件为浓度1 mg·mL⁻¹，包封效率较高（LPN-SIM为81.93 ± 3.16%，LPN-CoQ10为81.20 ± 3.65%），且性质稳定。纳米颗粒粒径均匀（多分散指数0.155–0.209），表面电荷为正（ζ电位+31.33至+33.23 mV）。

作者贡献声明

达拉·杰尼弗·罗德里格斯·格伦德曼（Dara Djenifer Rodrigues Grundmann）：撰写 – 审稿与编辑、原始稿撰写、数据可视化、方法验证、实验设计、数据分析、概念构建。卡罗莱娜·洛伦索（Carolina Lourenço）：方法验证、实验设计、数据分析、数据分析。玛丽埃莱·帕卢德托·桑切斯（Mariele Paludetto Sanches）：撰写 – 审稿与编辑、方法验证、实验设计、数据分析。罗德里戈·恩里克·萨特坎普（Rodrigo Henrique Saatkamp）：撰写 – 审稿与编辑、方法验证、实验设计。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢CAPES（资助代码001）和CNPq（巴西国家科学技术发展委员会）的支持（资助编号305112/2022–8）。同时感谢圣卡塔琳娜联邦大学药学系、化学系和药理学系的实验室提供的必要设备和基础设施。作者也感谢LCME-UFSC在电子显微镜实验中的技术支持。