在一个忙碌的世界里，一夜好眠对许多人来说是一种奢望，而对患有自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症等神经发育和精神障碍（Neurodevelopmental and Neuropsychiatric Disorders, NDDs/NPDs）的人群而言，睡眠问题更是雪上加霜。他们常常饱受失眠、睡眠碎片化之苦，脑电图研究还揭示出更深层的异常：恢复性睡眠的关键标志——睡眠纺锤体（sleep spindles）的密度和慢波振荡（slow-wave oscillations）显著减少。这些睡眠问题不仅影响生活质量，更与疾病核心症状的加剧紧密相关。那么，是什么导致了这些特征性的睡眠障碍呢？越来越多的证据指向大脑深处的一个关键中继站——丘脑。临床影像研究发现，在许多NDDs/NPDs患者中，丘脑与大脑皮层之间的功能连接异常增强。丘脑作为感觉、运动和情感信息上传至大脑皮层的“门户”，在睡眠-觉醒调节中扮演着核心角色。因此，科学家们推测，丘脑的异常活动，特别是其内部不同“部门”（即不同核团）的功能紊乱，可能是连接睡眠障碍与NDDs/NPDs其他症状的桥梁。然而，丘脑中数量众多的核团功能各异，究竟是哪些特定的核团、通过怎样的机制导致睡眠生理异常，目前仍不清楚。为了回答这些问题，一项发表在《Molecular Psychiatry》上的研究，以大鼠为模型，进行了一次精密的“脑内开关”实验，系统探究了三个不同丘脑皮质环路在睡眠调节中的特异性作用。
研究人员运用了几项关键技术来回答科学问题。首先，他们采用了化学遗传学（chemogenetics）技术，通过病毒载体将人工设计的受体hM3Dq特异性地表达在大鼠丘脑的三个不同核团：内侧背丘脑（mediodorsal thalamus, MDT）、腹后丘脑（ventral posterior thalamus, VPT）和腹内侧丘脑（ventromedial thalamus, VMT）的兴奋性神经元上。当给予设计药物Deschloroclozapine (DCZ)时，可长时间、特异地激活这些核团。其次，研究团队在植入病毒的同时，为大鼠植入了多通道脑电图（EEG）记录电极，用于长期、在体监测睡眠-觉醒状态、脑电振荡功率和睡眠纺锤体等指标。他们使用了一种数据驱动的、无监督的聚类分析流程，自动、客观地将睡眠状态分类为清醒、快速眼动（REM）睡眠，以及非快速眼动（NREM）睡眠中的浅睡和深睡。此外，为了观察特定核团激活对全脑神经活动的下游影响，他们使用了基于灌注的药理学磁共振成像（pharmacological MRI, phMRI）技术，以MDT激活为范例，检测了全脑范围的神经活动变化。最后，为了探索潜在的治疗策略，他们使用了两种靶向丘脑富含的GABAAδ受体的药物：完全激动剂加波沙朵（gaboxadol）和正性变构调节剂DS-2，测试其能否逆转化学遗传学诱导的丘脑过度激活表型。
化学遗传学激活不同的丘脑核团在大鼠中诱发睡眠障碍
研究证实，病毒成功在目标丘脑核团表达。脑电图记录分析显示，激活不同的丘脑核团均能破坏睡眠生理，但模式各有特点。激活MDT会显著减少NREM深睡时间，并增加觉醒与NREM睡眠之间的转换次数，表明睡眠更加碎片化，但总觉醒时间增加不明显。相反，激活VPT和VMT则主要导致觉醒时间显著增加，并相应减少了NREM浅睡和深睡的时间。所有三种核团的激活都减少了REM睡眠的时间。在没有病毒表达的对照组中，DCZ本身对睡眠参数没有影响。这些结果表明，特异性激活不同的丘脑核团能以不同的方式强烈干扰睡眠结构。
丘脑激活降低慢波振荡功率和睡眠纺锤体密度
为了揭示睡眠障碍背后的环路功能改变，研究人员分析了静息状态下的脑电振荡活动。他们发现，激活MDT会在NREM睡眠期间显著降低1-30赫兹频率（涵盖δ、θ、α、β波）的振荡功率，在清醒时则降低α-β波功率。激活VPT也会降低NREM睡眠期间的慢波振荡功率。激活VMT则特异性地降低了NREM睡眠中α-β波的功率，但在清醒时增强了α波和γ波功率。更为重要的是，激活所有三个被测试的丘脑核团，都导致了NREM睡眠纺锤体密度的急剧下降，尽管残存纺锤体事件的持续时间、幅度和频率等特性基本保持不变。这些发现表明，丘脑的过度激活破坏了恢复性睡眠的两个关键电生理特征：慢波振荡和睡眠纺锤体。
丘脑核团和脑状态特异性的功能性脑区耦合改变
通过计算脑电信号之间的虚部相干性（imaginary coherence），研究人员评估了不同脑区之间功能耦合的改变。MDT激活在NREM睡眠期间改变了前额叶皮层与顶叶皮层之间、MDT与前额叶皮层之间、以及MDT与顶叶皮层之间的相干性，主要影响α、β和γ频段。VMT激活则导致在清醒和NREM睡眠期间，所有记录电极对之间的θ-β频段相干性显著增强，这表明VMT激活引起了更广泛的脑网络同步性改变。VPT激活引起的相干性变化较小。作为概念验证，phMRI实验显示，激活MDT不仅增加了MDT本身的局部脑血流量（作为神经活动的代理指标），也增加了其下游连接脑区（如前边缘皮层、扣带皮层、海马等）的活动，证实了化学遗传学激活能够调控广泛的脑网络。
GABAAδ受体激活部分正常化异常的振荡活动
基于丘脑GABA能抑制减弱可能与NDDs/NPDs症状相关的假设，研究人员测试了增强GABA能抑制能否逆转化学遗传学诱导的表型。预处理给予加波沙朵，在MDT激活的动物中，部分恢复了DCZ给药后头两小时内NREM浅睡的时间，并增强了慢波振荡（<8赫兹）的功率，部分抵消了DCZ的影响。在VMT激活的动物中，加波沙朵完全逆转了DCZ引起的θ-α频段相干性升高。然而，加波沙朵未能恢复VPT和VMT激活动物的NREM睡眠，也未能挽救任何组别的睡眠纺锤体密度。相反，正性变构调节剂DS-2在所有组别中仅显示出微小的效应，例如部分恢复了VPT和VMT激活动物清醒时的α-β波功率。
研究结论与讨论
这项研究系统地评估了三个不同丘脑皮质环路中的核团对睡眠生理损害的潜在贡献。研究得出核心结论：虽然激活MDT、VPT和VMT都会破坏睡眠生理，但各自产生独特的模式。MDT激活导致睡眠从深NREM向浅NREM转移，伴随慢波及β频率振荡功率降低和觉醒转换增加；VPT和VMT激活则主要增加觉醒并减少NREM睡眠和纺锤体密度，其中只有VMT激活在清醒和NREM期间引起广泛的θ-α频段相干性增强。这些差异很可能反映了每个核团在其特定丘脑皮质环路中独特的解剖和功能角色。研究结果强调了高阶丘脑核团（如MDT和VMT）在睡眠调节中的重要作用，它们通过广泛的皮层投射，可能以不同于感觉中继核团（如VPT）的方式影响睡眠-觉醒状态和脑网络同步性。
该研究的重要意义在于，它首次在同一研究中系统比较了三个不同丘脑核团激活对睡眠的差异化影响，为理解丘脑核团特异的睡眠调节机制提供了新的见解。更重要的是，研究所观察到的表型——包括睡眠纺锤体密度降低、慢波振荡减少、睡眠碎片化——与在ASD、精神分裂症等NDDs/NPDs患者中报告的睡眠异常高度相似。因此，这种丘脑皮质环路模型为探究与疾病相关的睡眠障碍神经机制提供了有价值的转化研究工具。尽管药理学增强GABA能抑制仅能部分逆转某些异常，这提示针对丘脑的抑制性干预在应对强烈的、持续的丘脑过度驱动时可能面临挑战，但该研究为进一步探索更精确的神经调控策略（如时间精确或细胞类型特异性的干预）以恢复生理性睡眠动态奠定了基础。总之，这项研究深化了对丘脑皮质环路贡献于睡眠结构的机制理解，并凸显了针对由环路水平失调引发的睡眠病理学开发靶向干预措施的复杂性。
