肺纤维化是一种慢性间质性肺疾病，由肺泡上皮和周围间充质的反复损伤引起，导致纤维化组织过度沉积和肺实质逐渐硬化。多种有害因素，包括自身免疫性疾病、化疗药物（如博来霉素BLM）、感染、辐射暴露和环境颗粒物，都与该疾病的发生有关，尽管许多病例的病因不明确[1]。持续的炎症和氧化应激会促进上皮功能障碍、成纤维细胞活化、其向收缩性肌成纤维细胞的转化以及细胞外基质成分的过度产生，最终导致不可逆的结构改变和功能受损。这些变化破坏了正常的肺结构，常伴有蜂窝状囊性空间的形成[2]。尽管特发性肺纤维化（IPF）是一种罕见疾病，但最新证据表明其全球健康负担正在不断增加。2025年的一项基于人群的研究显示，西方国家的发病率约为每10万人每年4.4–8.4例[3]。全球数据的荟萃分析显示，总体患病率为每10万人约17.7例（地区差异：亚洲约为14.8/10万人，欧洲约为14.6/10万人，北美约为27.2/10万人）[4]。目前，尼达尼布（NIN）、吡非尼酮（PFD）和奈拉单抗是唯一获得FDA批准的药物治疗方法；这些治疗可减缓疾病进展，但常受不良反应限制，如胃肠道不耐受、光敏感性和皮肤反应[5]。这一治疗空白激发了寻找更有效、耐受性更好的抗纤维化策略的兴趣[6]。
新兴的研究靶点包括Sirtuins家族，这是一类依赖于NAD+的脱乙酰酶，通过改变染色质结构和组蛋白乙酰化状态来调控细胞信号网络。通过这些表观遗传机制，Sirtuins对炎症、代谢途径、氧化应激适应和凋亡具有广泛的调控作用，将其与生理调节和疾病进展联系起来[7]。越来越多的证据表明，Sirtuin 6（SIRT6）在肺损伤中具有保护作用，包括抑制BLM诱导的上皮细胞损伤和减轻肺纤维化[8]。已知SIRT6的缺失会增加组织对损伤的敏感性[9]，并在老化过程中促进多种器官（包括肾脏[肾小球损伤]、肝脏和心脏）的纤维化反应[11]。鉴于IPF是一种与衰老相关的、病因不明且病理机制复杂的肺疾病，针对SIRT6可能为转化医学治疗提供有希望的途径。
几种天然存在的和合成的SIRT6调节剂显示出治疗潜力。例如，人参皂苷Rc通过SIRT6-PPAR-α信号通路对抗高脂饮食引起的氧化应激和代谢紊乱[12]，而specnuezhenide（非特异性化合物）通过调节SIRT6活性和限制中性粒细胞胞外陷阱的形成来缓解肝纤维化[13]。然而，由于其较低的口服生物利用度（0.17%）[15]，人参皂苷Rc不太适合进一步转化医学开发。
MDL-800是一种小分子SIRT6别构激活剂，因其强大的生物活性而受到关注。研究表明，MDL-800通过抑制IL-6、TNF-α和其他核因子κB（NF-κB）调节的细胞因子，在单侧输尿管阻塞模型中减少了肾纤维化和炎症[16]。结构和生化分析显示，MDL-800将SIRT6的催化效率提高了二十多倍，促进了组蛋白H3K9ac和H3K56ac的脱乙酰化，从而调节与癌症进展和代谢疾病相关的转录程序[17]。它通过SIRT6介导的组蛋白脱乙酰化影响脂质代谢和减轻肝纤维化的能力进一步凸显了其治疗多样性[16][17]。尽管MDL-800已在肾纤维化和肝纤维化研究中得到评估，但其在肺纤维化中的潜在疗效尚未明确。本研究旨在全面探讨MDL-800在TGF-β和LPS刺激的体外模型以及BLM诱导的体内肺纤维化模型中的抗炎和抗纤维化作用。
