综述：脂肪组织发育和肥胖中的泛素样修饰：新的见解

肥胖涉及脂肪组织异常重塑，包括细胞数量和体积增加及代谢功能失调，UBLs通过E1-E2-E3酶级联调控蛋白活性与定位，影响脂肪细胞分化、功能和脂肪组织重塑，是肥胖相关代谢疾病的重要机制。当前研究对UBLs在脂肪生物学中的作用仍处于初期阶段，需结合先进 proteomic 技术深入探索。

Shayantani Chakraborty | Weiqin Chen

美国乔治亚州奥古斯塔大学医学院生理学系，邮编30912

摘要

肥胖涉及异常的脂肪组织重塑，包括脂肪细胞数量增加（增生）和体积增大（肥大），以及白色、米色和棕色脂肪细胞的生成、功能及更新过程紊乱。这些变化会导致慢性炎症和胰岛素抵抗，进而引发代谢性疾病。翻译后修饰（PTMs），尤其是泛素化和类泛素化修饰（UBLs），通过E1、E2和E3酶的级联反应附着在蛋白质上，从而调节脂肪细胞的活性、稳定性和定位。尽管脂肪生物学中的UBL修饰越来越受到关注，但其作用机制才刚刚开始被理解。本文综述了SUMO、NEDD8、ISG15、UFM1、ATG8/ATG12和FAT10等核心UBLs，以及它们对脂肪细胞发育、分化、功能和脂肪组织重塑的影响，这些内容与肥胖的预防和治疗密切相关。同时，本文还讨论了研究中的挑战，并提倡使用先进的蛋白质组学技术来识别特定于脂肪组织的UBL靶点。

引言

根据世界卫生组织的数据，肥胖是一种复杂的慢性疾病，全球约有八分之一的人口受到影响。它与胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病和癌症等健康问题密切相关。脂肪组织（AT）是人体最大的内分泌器官，对能量代谢和代谢紊乱的调节至关重要[1]。哺乳动物体内主要有三种类型的脂肪组织：白色、棕色和米色脂肪组织，它们分布在身体的不同部位。白色脂肪组织（WAT）是人类和哺乳动物的主要脂肪类型，负责能量储存、激素信号传导和胰岛素敏感性[2]。相比之下，棕色脂肪组织（BAT）虽然最近在成人中被重新发现，但在总脂肪组织中所占比例很小[3]，[4]，但它通过产热帮助消耗多余的能量，并支持非颤抖性产热，这对体温调节至关重要[5]。米色脂肪细胞最初在寒冷环境下的啮齿动物腹股沟WAT中被发现，也可以通过饮食、运动、药物等刺激被激活[6]，[7]，[8]。脂肪组织由多种细胞类型组成，包括脂肪细胞、前脂肪细胞、巨噬细胞、干细胞和成纤维细胞，其中成熟脂肪细胞最为常见[9]。从形态上看，白色、棕色和米色脂肪细胞在形状、大小和内部结构上存在显著差异[10]。白色脂肪细胞通常是球形的，含有一个大的单室脂滴；棕色脂肪细胞呈椭圆形，富含线粒体，并具有多室脂滴。棕色脂肪细胞中的解偶联蛋白1（UCP-1）能够将ATP产生的能量用于产热[5]。米色脂肪细胞同时具有白色和棕色脂肪细胞的特征，但其基因表达谱独特，使其成为一种独特的产热脂肪细胞类型[11]。

在肥胖过程中，WAT通过脂肪细胞增生（通过脂肪生成增加细胞数量）或不健康的肥大（细胞体积增大且功能受损）而扩张，从而导致炎症、纤维化和胰岛素抵抗，进而影响整体代谢健康。白色脂肪细胞的分化分为两个阶段：首先，间充质干细胞分化为前脂肪细胞；然后，这些前脂肪细胞增殖并最终分化为成熟脂肪细胞[12]。前脂肪细胞的分化过程由一个明确的两个步骤的转录级联反应调控[13]。最初，转录因子CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）和C/EBPδ被短暂激活以启动脂肪细胞分化[14]，[15]，随后它们诱导过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）和C/EBPα的表达，这两种因子对脂肪细胞的最终分化和维持其功能至关重要[13]。转录因子cAMP反应元件结合蛋白（CREB）作为重要的上游调节因子，激活C/EBPβ–PPARγ通路，触发这一分化过程[16]。随着年龄增长和肥胖的发生，BAT的质量和活性会下降，导致能量失衡和代谢紊乱[17]。棕色脂肪细胞的分化包括几个阶段，始于Myf5阳性的肌肉样前体细胞，这些前体细胞分化为产热细胞[18]。这一过程受到PR/SET结构域16（PRDM16）、EBF转录因子2（EBF2）和PPARγ等关键转录因子以及胰岛素、T3和β-肾上腺素能刺激等激素信号的调控，这些信号触发负责产热的基因表达[19]，[20]。米色脂肪细胞既可以从特定的前脂肪细胞谱系产生，也可以通过成熟白色脂肪细胞的转分化产生[8]，[21]。激活BAT或实现白色脂肪细胞向米色脂肪细胞的转变被认为是治疗肥胖和2型糖尿病的一种有前景的策略[22]，[23]。总体而言，白色、棕色和米色脂肪的发育、功能和重塑对代谢健康和能量调节至关重要。这些过程的紊乱可能导致肥胖。

翻译后修饰（PTMs）对于扩展蛋白质组的功能多样性至关重要。检测技术的进步使得迄今为止已识别出600多种不同的PTMs[24]。在脂肪组织发育和肥胖中起调控作用的常见PTMs包括磷酸化、甲基化、乙酰化、SUMO化、泛素化、糖基化、棕榈酰化、谷胱甘肽化、S-硝基化和ADP-核糖化[25]。

在众多影响蛋白质功能的PTMs中，泛素化和类泛素化（UBLs）是细胞稳态的重要调节因子。UBL蛋白主要根据其结构特征和作用机制分为两类：I型和II型[26]。两类UBL都具有保守的泛素结构，即由β-折叠片和α-螺旋组成的紧凑结构基序[27]。I型UBLs（如SUMO、NEDD8、ISG15、UFM1、ATG8/ATG12、URM1和FAT10）作为翻译后修饰因子，与底物蛋白质共价结合。除了FAT10和ATG12外，这些UBLs需要经过蛋白酶处理才能暴露出活性甘氨酸残基。而II型UBLs则具有内在的活性，其甘氨酸残基直接暴露在外，主要参与非共价相互作用而非共价结合[28]。类泛素化5（UBL5）是酵母Hub1的人类同源物，属于II型UBL，它通过非共价异肽键与目标蛋白质结合以影响其功能[29]。人类的FAU基因编码一种融合蛋白，其N端包含类泛素蛋白FUBI，C端包含核糖体蛋白S30[30]。FAU蛋白经过蛋白酶处理后释放出具有C端二甘氨酸基序的FUBI，这一特征属于I型UBL，但由于没有直接证据表明FUBI发生共价结合，因此被归类为II型UBL[30]，[31]。所有UBLs都利用经典的E1–E2–E3酶级联反应进行修饰，每种UBL系统通过特定的酶网络调节不同的生物过程[28]。本文总结了I型UBL修饰的核心成分，见表1。

本文综述了UBLs在正常生理和肥胖状态下对脂肪生成、脂肪细胞功能以及脂肪组织发育和重塑的影响的最新进展。我们将重点关注I型UBLs（URM1除外），因为关于URM1和II型UBLs在脂肪组织中的研究还非常有限。我们的综述仅限于真核生物系统中的研究，并将探讨I型UBLs在脂肪生物学和肥胖中的作用中尚未解决的问题。

部分内容摘录

SUMO化/去SUMO化的介绍

哺乳动物的SUMO（小泛素相关修饰蛋白）包含五个同源物：SUMO1至SUMO5，其中SUMO5是一个假基因[32]。这些SUMO蛋白以不成熟的前体形式存在，需要通过Sentrin特异性蛋白酶1、2和5（SENP1、2 & 5）对其C端前肽进行特异性切割才能生成成熟形式[33]，[34]。成熟的SUMO蛋白约为11 kDa，与泛素的氨基酸同源性低于20%[32]。

NEDD化/去NEDD化的介绍

NEDD8（神经前体细胞表达蛋白，在发育过程中表达水平降低）是一种高度保守的蛋白质，由81个氨基酸组成。它与泛素的序列相似度为80%，结构相似度为60%[82]，[83]。NEDD8的前体前体蛋白需要先被SENP8（SUMO肽酶家族成员，NEDD8特异性蛋白酶）切割，以暴露其C端的二甘氨酸基序，然后该基序与目标蛋白质上的赖氨酸残基结合[84]。与泛素化类似，NEDD化过程也是动态进行的

ISG化/去ISG化的介绍

ISG15（干扰素刺激基因15）是第一个被发现的类泛素修饰蛋白，最初因其与抗泛素抗体的交叉反应性而被鉴定为泛素交叉反应蛋白（UCRP）[123]，[124]。它是I型干扰素信号通路中高度可诱导的基因之一[125]。ISG15基因编码一个不活跃的17 kDa前体蛋白，该前体蛋白经过泛素特异性肽酶18（USP18）的C端处理后变为成熟的15 kDa蛋白

UFMy化的介绍

在UBLs中，泛素折叠修饰蛋白1（UFM1）是相对较新的成员，首次在21世纪初被发现[150]。UFM1及其相关的结合途径（统称为UFMylation）因参与关键的生理和病理过程而受到越来越多的关注。尽管UFM1与人类泛素的序列同源性低于21%，但它具有保守的UBL结构，包括四个β-折叠链、一个中央α-螺旋和一个短α-螺旋[150]。

ATG8/ATG12结合的介绍

在目前已发现的约40个自噬相关基因（Atg基因）中，ATG8和ATG12是两种I型UBLs，对自噬过程至关重要[165]。Atg8基因家族编码具有两个氨基末端α-螺旋和类泛素核心结构的类泛素蛋白[166]。在哺乳动物中，表达有七种Atg8家族蛋白，包括四种轻链3（LC3）变体（LC3A、LC3B、LC3C）以及GABARAP家族成员（GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2）[166]。

FAT10化的介绍

FAT10（也称为Ubiquitin D，UBD）是一种独特的类泛素蛋白，仅存在于哺乳动物的主要组织相容性复合体（MHC）区域。其表达受到炎症细胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的强烈诱导[197]，[198]，[199]。该蛋白含有两个串联的类泛素结构域，由一个短连接序列分隔[197]。它以成熟蛋白的形式产生，具有独特的C端二甘氨酸基序，无需切割即可与底物结合

结论

总之，UBL修饰对脂肪细胞和脂肪组织中的关键生物过程至关重要。它们的失调会导致肥胖及相关代谢紊乱。关于NEDD化、UFMylation、ISG化和FAT10化等UBLs的研究仍处于早期阶段。未来的研究应重点开发新的特定于脂肪组织的动物模型（如转基因或敲除小鼠），以探究这些UBL系统在脂肪组织不同阶段的真实作用

CRediT作者贡献声明

Shayantani Chakraborty：撰写 – 综述与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、软件应用。 Weiqin Chen：撰写 – 综述与编辑、原始草稿撰写、数据可视化、研究监督、软件应用、资金获取、概念构思。

声明

在本文的撰写过程中未使用任何人工智能辅助技术。

作者声明可能的利益冲突

作者声明以下财务利益或个人关系可能被视为潜在的利益冲突：Weiqin Chen表示获得了国家心肺血液研究所的财务支持；另一位作者表示获得了国家糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所的财务支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响研究的客观性

致谢

本研究得到了国家糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所（R01DK135657A1）以及国家心肺血液研究所（2R01HL132182）的资助。图1中的插图由Chen, W.（2026）使用BioRender软件制作（链接：https://BioRender.com/z3l3hq3）。图2中的插图也由Chen, W.（2026）使用BioRender软件制作（链接：https://BioRender.com/z3l3hq3）。