根据国际癌症研究机构（IARC）2022年的最新估计，结直肠癌（CRC）在全球发病率中排名第三（1,926,118例新病例，占所有癌症的9.6%），在死亡率中排名第二（903,859例死亡，占所有癌症死亡的9.3%），凸显了其巨大的全球健康负担。[1] 放疗（RT）在CRC的治疗中起着关键作用，包括局部晚期CRC的新辅助放疗、术中放疗、晚期病例的挽救性放疗以及盆腔复发的放疗。术前新辅助放疗仍然是局部晚期CRC的基石，标准方案包括长疗程放疗（LCRT：25-28次治疗，每次1.8-2.0 Gy，总剂量45-50.4 Gy）和短疗程放疗（SCRT：5次治疗，每次5.0 Gy，总剂量25 Gy）。[2]
最近的临床和临床前研究表明，环状GMP-AMP合成酶/干扰素基因刺激剂（cGAS-STING）轴在启动先天抗肿瘤免疫和刺激适应性免疫反应中起着关键作用。[3]，[4]，[5] cGAS能够感知细胞质双链DNA（dsDNA）片段，产生cGAMP以激活STING，从而触发I型干扰素（IFN-I）驱动的炎症反应，促进CD8+ T细胞介导的肿瘤破坏，并将DNA损伤与先天和适应性免疫联系起来，从而将放疗和免疫治疗相结合。[6]，[7]，[8]，[9] 然而，标准的分次放疗（包括LCRT和SCRT）未能诱导足够的CD8+ T细胞浸润，甚至表现出非炎症性的“冷”肿瘤表型。[10]，[11]，[12] 由于标准分次放疗下cGAS-STING激活不足，免疫反应有限，这仍然是有效放疗免疫治疗的主要挑战。[13] 主要机制包括缺氧条件下的DNA损伤减少，[14]，[15] DNA损伤修复（DDR）加速，[16] 以及细胞质DNA片段的快速降解[17]，[18]，这些因素共同导致dsDNA水平低于cGAS的检测阈值，从而抑制了cGAS-STING通路的激活和放疗后的免疫原性。为了解决RT诱导的cGAS-STING通路激活不足的问题，人们一直在开发STING激动剂以增强放疗效果。然而，STING激动剂的系统性递送受到生物相容性差、体内清除速度快以及肿瘤积累不足的阻碍，导致治疗效果不佳。[19]，[20]，[21] 为了克服这些限制，构建一种多功能纳米系统以增强细胞质dsDNA的积累并实现稳定的、持续的STING激活对于推进CRC治疗至关重要。
三氧化二砷（As2O3，ATO）作为急性早幼粒细胞白血病（APL）的一线疗法，在原发性肝细胞癌（HCC）中显示出良好的疗效，目前正在进行多种实体瘤的临床试验。[22]，[23]，[24]，[25]，[26] ATO在治疗多种实体瘤（包括胶质瘤和食管癌）中显示出良好的疗效，实现了肿瘤控制并抑制了远处转移。[27]，[28]，[29]，[30]，[31] 研究表明，ATO通过诱导活性氧（ROS）来促进DNA损伤，同时通过抑制同源重组（HR）和组蛋白表观遗传修饰途径来抑制DNA双链断裂（DSB）修复。[32]，[33] 充足的细胞质dsDNA对于cGAS-STING通路的激活至关重要。基于先前的研究结果，将ATO与放疗结合使用是一种有效的策略，可以增强放疗的免疫治疗效果，ATO抑制RT诱导的DDR，促进细胞质dsDNA的积累，并促进cGAS-STING的激活。[34]，[35] 然而，ATO的严重不良反应，包括较低的肿瘤特异性和快速清除，严重限制了其临床应用。[36]，[37] 为了克服这些限制，需要一种理想的递送方法来增强细胞质dsDNA的积累和cGAS-STING的激活，同时最小化ATO的脱靶毒性。
为了优化STING激活，已经开发了基于锰（Mn）的肿瘤微环境（TME）响应型STING通路增强剂。[38] 新的证据表明，Mn2+作为cGAS-STING激活的关键辅因子，可以提高cGAS对细胞质dsDNA的敏感性，加速其催化活性，并增加cGAMP-STING的结合亲和力，从而增强IFN-I的产生和抗肿瘤免疫。[39]，[40] 作为必需的微量元素，Mn在先天和适应性抗肿瘤反应中起着重要作用，Mn缺乏的小鼠表现出肿瘤浸润的CD8+ T细胞减少、肿瘤进展不受控制以及转移。值得注意的是，一项完成的I期临床试验表明，将Mn2+与抗PD-1抗体结合使用，在晚期转移性实体瘤患者中实现了45.5%的客观反应率（ORR）和90.9%的疾病控制率（DCR），同时具有可管理的安全性和IFN-I诱导作用，并恢复了免疫治疗的反应性。[41] 然而，直接注射的Mn2+会迅速进入血液循环并被快速清除。近年来，二氧化锰（MnO2）纳米材料作为经典的TME响应型Mn2+前药受到了广泛关注，用于肿瘤特异性治疗。[42]，[43] 这些系统通过在酸性、富含H2O2的TME中分解MnO2来释放Mn2+和氧气。[44]
基于先前的研究结果，将ATO与放疗结合使用，通过增强细胞质dsDNA水平并维持Mn2+的释放来级联增强cGAS-STING通路，是一种有前景的策略，可以解决放疗免疫治疗的挑战。本研究通过生物矿化方法使用白蛋白纳米笼构建了As-Mn@MnO2@Alb纳米系统（图1），结合了有效的放射增敏和cGAS-STING激活，以增强放疗的系统抗肿瘤效果。As-Mn@MnO2@Alb纳米系统能够在酸性且富含H2O2的TME中有效积累。在肿瘤中积累后，该系统释放ATO作为放射增敏剂，诱导免疫原性细胞死亡（ICD）并增加细胞质dsDNA水平，同时维持Mn2+的释放，以提高cGAS对dsDNA的敏感性并促进cGAS-STING的激活。这种协同效应显著激活了cGAS-STING通路，上调了IFN-β，促进了树突状细胞（DC）的成熟，增加了CD8+ T细胞的浸润，并减少了免疫抑制性Treg细胞的浸润。结合放疗，这种方法引发了强烈的抗肿瘤免疫反应，改善了原发肿瘤的控制，并增强了远端效应。因此，一种结合放射增敏和cGAS-STING激活的同步免疫调节策略为优化临床放疗免疫治疗提供了有希望的方法。
