综述：从疾病到综合征：帕金森病作为一种异质性疾病的演变过程

时间：2026年3月31日

来源：Current Opinion in Immunology

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帕金森病（PD）正从单一病理实体转变为由基因、免疫和神经退行性变等多因素共同作用的异质性疾病，新生物分类法整合了α-突触核蛋白病理、影像学及遗传特征，为开发精准疗法提供新方向。

Kishore Raj Kumar|Russell Wong|Özgür Öztop Çakmak|Sibel Ertan

分子医学实验室与神经病学系，Concord遣返综合医院，新南威尔士州Concord 2139，澳大利亚

帕金森病（PD）越来越多地被认为是一种多因素、异质性的疾病，而不仅仅是一种单一的、统一的疾病类型，这一观点得到了分子生物学、遗传学和病理学进展的支持。本文综述了帕金森病从一种特发性、定义明确的病理实体向一种高度异质性的临床和病因病理状态的转变。我们概述了帕金森病的多种病因途径和临床表现，特别强调了遗传因素的作用以及神经炎症在其中的作用。遗传学研究已经确定了单基因致病因素——包括SNCA、LRRK2、VPS35、RAB32、PRKN和PINK1——以及与杂合GBA1变异相关的风险增加，还有来自全基因组关联研究（GWAS）的90多个易感位点，这些发现揭示了共同的致病机制。最近的研究强调了先天性和适应性免疫反应在疾病早期阶段的显著作用，表明它们在帕金森病的发病和进展中起着核心作用。这一当代框架为基于生物学原理的疾病修饰治疗策略开辟了新的途径。

引言

帕金森病（PD）是一种复杂的疾病，具有多种表现形式——包括不同的运动和非运动症状，以及遗传、免疫或环境因素。该疾病的病因和潜在机制的多样性可能是导致被认为具有神经调节作用的药物效果不佳的部分原因（图1）。

对疾病复杂性的理解以及多种生物标志物的发展促使人们寻求新的定义和分类方法[1, 2]。提出了一种基于神经α-突触核蛋白（α-synuclein）疾病的生物学定义和分期方法，该方法将生物标志物的发现与由临床症状和体征（包括前驱症状和无症状病例）引起的功能损伤相结合，以供研究使用[3]。另一种生物学分类方法考虑了帕金森病的复杂性和异质性，根据组织或脑脊液中是否存在病理性的α-突触核蛋白、神经影像技术所定义的潜在神经退行性变以及致病基因变异的存在来进行分类[4]。这两种生物学方法都旨在克服阻碍疾病修饰疗法发展的障碍。

除了帕金森病的核心病理特征（即多巴胺能神经元的进行性丢失和含有α-突触核蛋白的细胞内聚集体的形成，即路易小体和路易神经纤维）之外，许多共病因素可能也导致了疾病的异质性表现和预后差异。

在不同的帕金森病病因病理机制中，免疫反应似乎是一个共同的致病因素，可以成为针对帕金森病患者的疾病修饰治疗的靶点，无论最初的致病机制是什么。

遗传风险因素和单基因帕金森病的发现对于理解疾病的潜在病理机制以及解释早发病例和具有广泛临床特征的家族性病例非常有帮助。对疾病遗传方面的认识也为多种基于生物学的疾病修饰治疗策略的研究开辟了新的方向。

本文从遗传和免疫机制的角度重新评估了帕金森病，这种评估方式使我们对该疾病的理解从一种统一的、特发性疾病转变为一种异质性疾病。这种方法反过来又促进了更有效的疾病修饰疗法的研发。

帕金森病的临床异质性

200多年前，詹姆斯·帕金森（James Parkinson，1775–1824）发表了《关于震颤麻痹的论文》[5]。在这篇文章中，他根据对六例患者的观察，描述了一种起病隐匿、病情进展性的疾病，表现为静止性震颤、屈曲姿势和动作迟缓。

除了晚期出现的睡眠障碍和尿失禁、粪便失禁外，詹姆斯·帕金森没有提及该疾病的其他非运动症状，如认知障碍。

帕金森病的病理学方面

1919年，康斯坦丁·特雷蒂亚科夫（Constantin Trétiakoff，1892–1956）描述了帕金森病的核心病理特征。在他的博士论文中，他指出他检查的所有帕金森病和脑炎后帕金森综合征病例的脑标本中都显示出色素沉着黑质神经元的显著丢失。他还发现一些存活的黑质神经元中含有典型的神经元沉积物，并将这些沉积物命名为“路易小体”（corps de Lewy），以纪念首次在这些结构中检测到它们的弗里德里希·海因里希·路易（Friedrich Heinrich Lewy，1885–1950）。

帕金森病中的免疫和炎症机制

越来越多的证据表明，免疫反应在帕金森病的发病机制和预后中起着重要作用[26]。先天性和适应性免疫系统都参与了帕金森病的发生[27, 28]。小胶质细胞、炎症小体的形成、促炎细胞因子的基因表达增加以及免疫细胞从外周向中枢神经系统的浸润是帕金森病的主要特征。

帕金森病的遗传异质性

帕金森病是最具遗传异质性的神经退行性疾病之一，其发病机制由单基因、寡基因和多基因因素的复杂相互作用驱动，这些因素共同作用于神经功能障碍的共享细胞通路[59, 60, 61]。自1997年发现SNCA变异以来，已有超过20个基因和近100个GWAS位点与帕金森病相关联，显示出显著的等位基因、表型和祖先多样性[62, 63, 64, 65]。此外，还发现了多个致病/风险基因。

结论与未来展望

我们对帕金森病的认识已经发生了转变。我们现在不再将其视为一种单一的、统一的疾病，而是一种多样化的、异质性的疾病。疾病的临床表现范围广泛，发病年龄、症状严重程度和进展模式各不相同，这凸显了其异质性。这种异质性根植于遗传学、免疫学和脑病理学的独特组合。我们对帕金森病的理解逐渐从单一的、统一的疾病概念发展为更加异质性的框架。