在成人斯蒂尔病（Adult-onset Still’s disease, AOSD）的诊疗战场上，除了应对高烧、皮疹、关节炎等自身剧烈的炎症风暴，临床医生们还面临着另一个隐秘而凶险的敌人——机会性感染。这类罕见但往往危及生命的并发症，已成为影响AOSD患者预后的关键因素。其中，真菌感染虽不如细菌或病毒感染常见，但其高死亡率（有报道超过30%）却令人警醒。长期以来，由于AOSD本身需要糖皮质激素、免疫抑制剂等强力药物控制病情，患者本就脆弱的免疫防线进一步被削弱，使得真菌这类“伺机而动”的病原体有机可乘。然而，当感染来袭，患者的免疫系统究竟处于何种状态？是与疾病活动叠加的过度激活，还是免疫抑制导致防御失灵？这个核心问题长期困扰着临床决策。区分单纯的AOSD活动加剧与合并感染，并理解合并感染时的免疫特征，对于及时调整抗感染与免疫抑制治疗的“天平”至关重要。为了揭开这一谜团，一项由上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科团队开展的研究，对277名AOSD患者进行了深入分析，其中35人（12.6%）发生了侵袭性真菌病。这项题为“Distinct immune activation patterns in adult-onset Still’s disease with fungal infections”的研究成果，近期发表于《Frontiers in Immunology》期刊，为我们描绘了AOSD伴发真菌感染时一幅独特的免疫“肖像画”。
研究者们主要采用了回顾性队列分析、流式细胞术和多因子检测等关键技术方法。他们回顾性地收集了2017年6月至2024年9月在仁济医院确诊的AOSD患者临床与实验室数据，依据国际标准（EORTC/MSG）将患者分为真菌感染组与非感染组进行比较。利用流式细胞术，研究人员精细剖析了患者外周血中的免疫细胞亚群，包括淋巴细胞、中性粒细胞表面CD64（nCD64）的表达、T细胞活化标志物（如CD38、HLA-DR）以及髓系来源抑制细胞（MDSCs）。同时，通过细胞因子微球阵列技术，系统检测了包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等在内的12种血清细胞因子水平，以全面反映免疫系统的功能状态。
研究结果揭示了AOSD伴真菌感染患者独特的临床与免疫学特征：
1. 临床特征与疾病严重程度更高
与未发生感染的患者相比，感染组患者年龄更大，疾病活动度评分（Pouchot score）更高，脾肿大、肺部浸润、心包炎和肝功能不全的发生率显著升高。更为重要的是，高达62.9%的感染患者并发巨噬细胞活化综合征（Macrophage Activation Syndrome, MAS），其风险是非感染组的8倍。同时，感染组患者接受的糖皮质激素最大剂量也显著高于非感染组。
2. 实验室指标显示更强的炎症与组织损伤
感染组患者表现出更显著的铁蛋白升高、淋巴细胞计数及比例降低、补体C3水平下降，以及更高的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，提示更强烈的全身炎症反应、潜在的免疫消耗及肝损伤。
3. 固有免疫细胞显示激活与扩张迹象
在免疫细胞层面，研究发现感染组患者的中性粒细胞CD64（nCD64）水平显著高于非感染组，表明中性粒细胞处于高度激活状态。同时，髓系来源抑制细胞（MDSCs）及其主要亚群（PMN-MDSCs和M-MDSCs）的比例在感染组中也呈升高趋势，尽管经过多重检验校正后未达到统计学显著性，但仍提示髓系细胞在感染背景下发生了功能与数量的变化。
4. 适应性免疫细胞，特别是CD8+T细胞，被激活
尽管总淋巴细胞及各亚群（CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, NK细胞）的比例在两组间无差异，但T细胞的活化状态却截然不同。感染组患者的CD8+CD38+T细胞比例显著升高，并且血清中可溶性IL-2受体（sIL-2R）水平也明显增高，这共同指向了CD8+T细胞在感染过程中被强烈激活。
5. 细胞因子谱呈现促炎与抗炎因子同时升高
血清细胞因子分析显示，感染组患者的IL-6、IL-8和IL-10水平均显著高于非感染组。其中，IL-8（中性粒细胞趋化因子）和IL-10（抗炎因子）的升高在多重检验校正后仍保持显著。这种促炎与抗炎信号并存的现象，反映了感染背景下复杂且动态的免疫调节网络。
在调整了疾病活动度、MAS和糖皮质激素暴露等因素后，多变量回归分析进一步确认，真菌感染是铁蛋白水平独立升高的相关因素，凸显了感染本身对炎症指标的独特贡献。
结论与意义
本研究系统描绘了AOSD患者并发真菌感染时独特的免疫激活模式。与未感染患者相比，这些患者表现出更严重的临床表型、更高的MAS风险，并伴随一系列特征性的免疫改变：中性粒细胞激活（nCD64升高）、CD8+T细胞活化（CD8+CD38+T细胞比例和sIL-2R水平增高）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）扩增趋势，以及IL-8、IL-10等细胞因子的显著变化。这些发现表明，AOSD患者的真菌感染并非单纯的免疫抑制状态，而是涉及固有免疫与适应性免疫多个环节的复杂免疫重编程过程。这种独特的免疫激活模式，一方面可能代表了机体为清除真菌病原体而发起的防御反应，另一方面也可能与原有的自身炎症状态相互交织，甚至加剧疾病进展。
这项研究的意义在于，它首次详细刻画了AOSD合并真菌感染这一高风险状况下的免疫学特征，将临床表型与深入的免疫参数联系起来。研究结果提示，对于接受免疫抑制治疗的AOSD患者，监测如nCD64、活化T细胞亚群和特定细胞因子等免疫指标，可能有助于早期识别感染风险、区分感染与单纯疾病活动，并为制定个体化的联合治疗策略（平衡抗感染与免疫抑制）提供科学依据。尽管该研究为单中心回顾性设计，存在一定局限性，但它为理解AOSD复杂病程中的免疫交互作用开辟了新视角，强调了在这一脆弱人群中开展整合性免疫监测与精准管理的重要性。
