在药物开发的早期阶段，准确评估化合物的溶解性至关重要，这直接关系到其口服生物利用度和后续制剂策略的成功。对于许多药物，特别是那些具有表面活性的弱碱性药物，其在水溶液中的行为远比想象中复杂。它们不仅会以简单的离子或中性分子形式存在，还可能自发地聚集成“小团体”（亚胶束聚集物）甚至更大的“集体”（胶束），这些行为会显著扭曲其溶解性与溶液酸碱度（pH）之间的经典关系，给数据的准确解读带来巨大挑战。乙酰丙嗪，一种吩噻嗪衍生物，曾在临床上用作抗精神病药，现主要用于兽医镇静，正是这类表面活性药物的一个典型代表。早在1977年，Liu和Hurwitz就系统测量了其马来酸盐在不同pH下的溶解度，并观察到了胶束形成的影响。然而，近半个世纪后，我们对其溶解平衡的理解依然存在模糊地带，尤其是在如何准确校正离子强度的影响、以及过量添加的固体盐如何微妙地改变其热力学平衡常数方面。
为了更精准地解析表面活性药物分子的溶解行为，使其更贴近生物体内的真实环境，一项发表于《AAPS Open》的研究对乙酰丙嗪马来酸盐的溶解平衡进行了“重访”式的深入分析。研究人员没有进行新的实验，而是扮演了“数据侦探”的角色，他们重新挖掘并分析了Liu和Hurwitz在1977年发表的经典溶解性-pH数据，但这次运用了更为先进的建模工具和理论。
本研究主要运用了基于质量作用定律的双相平衡算法，通过pDISOL-X™计算机程序进行溶解度数据的分析、拟合和模拟。为了补偿溶液中广泛的离子强度变化对物种活度的影响，研究创新性地采用了修正的斯托克斯-罗宾逊水化理论来估算活度系数，这比常用的德拜-休克尔扩展方程更能处理高离子强度下的离子-溶剂短程相互作用。此外，研究还运用了“恒定离子介质”热力学参考状态模型，将所有平衡常数统一校正至生理相关的离子强度参考值。通过这种方法，研究人员能够从历史数据中提炼出更精确的热力学常数，并模拟在不同实验条件下（如不同过量盐添加量）体系的溶解行为。
pH 1.56 至 11.20（25°C，Iref0.15 M）的整合溶解度-pH模型
通过对原始数据的重新拟合，研究人员建立了一个能更全面描述乙酰丙嗪马来酸盐溶解行为的模型。他们发现，在碱性区域（pH 7.9-11.2），当添加的药物盐总量低于临界胶束浓度时，数据表明可能存在中性自由碱的二聚体。更重要的是，在酸性区域（pH 1.56-6.54），当盐添加量远高于CMC时，需要引入两种新的阳离子亚胶束物种才能完美拟合数据：一是在pH低于2.5时，一个由三个质子化乙酰丙嗪和三个中性马来酸分子组成、净电荷为+3的三聚体，能够合理解释溶解度随pH降低而急剧升高的现象；二是在pH 5至7之间，一个由三个自由碱、八个质子化乙酰丙嗪阳离子和两个一氢马来酸根阴离子组成的、净电荷为+6的十一聚体，其拟合效果优于2016年模型中提出的九聚体模型。
pHmax和 pHmin临界点
研究清晰地展示了在过量盐存在下，溶解曲线在峰值处（pHmax）并非一个固定的平台。随着氢氧化钠的加入，在固体盐完全转化为固体自由碱之前，pH和溶解度在从pHmax到pHmin的“低共熔混合物”区间内持续变化。这个区间的大小随着总加盐量的增加而扩大。这修正了传统吉布斯相律在该场景下的简化描述。
水相形态随pH的分布
模拟显示，在pHmax（7.06）时，溶解度达到局部最大值，这主要归因于高浓度的十一聚体。随着pH升高至pHmin（7.14），溶解度下降，此后盐固体完全溶解，仅剩自由碱固体存在。在整个pH≤pHmin的区间，尽管BH+和HMa-的浓度各自变化，但其乘积基本保持恒定，表明溶液对盐是饱和的。
添加到水中的过量盐的量会改变溶解度积Ksp和饱和pHw
一个违反直觉但至关重要的发现是，溶解度积Ksp并非严格意义上的常数。研究发现，即使在统一校正至参考离子强度后，Ksp的值也会随着添加到纯水中形成饱和溶液的盐的量的不同而发生系统性变化。例如，在25°C下，当加盐量从1倍溶解度增加到6倍溶解度（摩尔浓度）时，计算出的Ksp增加了近5倍，同时溶液的饱和pH（pHw）也从4.0升高到7.3。这表明，简单地报告“加入了过量盐”是不够的，必须明确说明所加盐的具体量。
Debye-Hückel方程无法解决离子-溶剂相互作用，但Stokes-Robinson方程可以
研究指出，上述Ksp的变化以及高/低加盐量计算曲线在碱性区域的显著偏离，部分原因可归咎于离子-溶剂相互作用的活度效应。常用的戴维斯扩展型德拜-休克尔方程主要处理长程离子-离子静电相互作用，在离子强度超过0.3 M时可靠性下降，且无法处理短程离子-溶剂相互作用。而本研究采用的修正斯托克斯-罗宾逊水化理论则同时考虑了这两种效应，这对于高离子强度下的准确计算至关重要。
自滴定盐
研究揭示了一个独特现象：由于马来酸的pKa2远低于pHmax，在用氢氧化钠滴定该盐混悬液时，从固体盐和十一聚体中释放出的HMa-会自发解离为Ma2-和H+。释放出的质子充当了持续的反滴定剂，导致在pH超过pHmin、所有盐固体都已溶解后，存在一个pH和溶解度保持不变的“自滴定”区间。这种现象与传统上与pHmax相关的吉布斯相律现象截然不同。
综上所述，这项研究通过对历史数据的深度再分析，结合先进的活度校正模型，极大地深化了我们对乙酰丙嗪马来酸盐这一典型表面活性药物盐复杂溶解平衡的理解。它不仅精确定量了其pKa、固有溶解度和溶解度积等关键参数，还发现了新的亚胶束聚集形态，并首次系统阐述了离子强度、过量加盐量对Ksp的实际影响，以及该盐独特的“自滴定”行为。这些发现挑战了关于溶解度积为常数以及盐滴定过程中pH固定不变的简单假设。该研究为分析和解释表面活性药物分子的溶解度-pH数据提供了新的理论框架和方法学工具，强调在报告和解读此类数据时，必须明确实验条件（特别是加盐量），并采用更精确的活度校正方法。这些见解有望直接应用于制药研发的早期阶段，帮助研究人员更准确地预测药物在生理环境下的行为，从而为设计更稳定、更有效的制剂策略奠定坚实的科学基础。
