随着联合抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染已从一种致死性疾病转变为一种可控的慢性病。尽管如此，长期治疗的挑战依然存在，包括药物耐药性的出现、长期用药的不良反应以及临床上显著的药物间相互作用。这促使了具有更优安全性和疗效特征的新药不断被研发。多替拉韦（Dolutegravir, DTG）作为一种整合酶链转移抑制剂（INSTI），凭借其强效且持久的病毒抑制能力、高耐药屏障、有限的药物相互作用潜力以及良好的耐受性，已成为国际指南推荐的HIV/AIDS一线治疗方案核心药物。然而，在日本，尽管含DTG的单药制剂（Tivicay®）及其与阿巴卡韦硫酸盐（ABC）和拉米夫定（3TC）的固定剂量复方制剂（Triumeq®）已获批准，但在获得监管批准前，并未在本地进行过临床试验，针对日本HIV感染者的长期安全性和有效性的证据仍然有限。为了解决这一知识缺口，研究人员在日本开展了一项为期十年的前瞻性、全国性上市后监测研究，旨在评估这两种DTG制剂在真实世界临床实践中的长期表现。
这项研究依托于名为“HIV相关药物协作调查”（HRD Cooperative Survey）的全国性联合上市后监测项目，由日本抗逆转录病毒药物生产商在日本厚生劳动省监督下组织实施。该研究收集了2014年至2023年间来自日本28个专业中心的数据。安全性分析集纳入了2345名HIV感染者，记录了所有不良事件，并使用监管活动医学词典（MedDRA/J）进行分类。不良反应（ADR）定义为怀疑与研究药物有因果关系的所有不良事件。有效性则通过监测血浆HIV RNA拷贝数和外周血CD4+ T细胞计数的纵向变化来评估，并计算病毒载量低于50拷贝/毫升的患者比例。统计分析评估了ADR发生率与多种潜在风险因素之间的关联，并对ART初治和经治患者进行了分组分析。
研究结果
参与者的处置与特征
共有2345名参与者被纳入安全性分析集。该人群主要为日本男性，年龄集中在15-65岁之间，这与日本HIV/AIDS的流行病学特征一致。大多数参与者在基线时患有合并症，约20%有肝脏疾病，约7%有肾脏疾病。约80%的参与者接受DTG治疗超过730天，体现了长期用药的特点。
总体不良反应
在2345名参与者中，共有652人报告了至少一种ADR，总体发生率为27.80%。单药DTG组的ADR发生率为23.55%，DTG/ABC/3TC组为30.85%。最常见的ADR包括血肌酐升高、肝功能异常、恶心、高尿酸血症、失眠、高血压、血脂异常、腹泻和头痛。研究中报告的最常见严重事件包括免疫重建炎症综合征、梅毒、糖尿病和肾功能不全，但其中许多被认为可能与基础疾病、合并用药或其他因素有关，与研究药物的直接因果关系不明确。值得注意的是，长期使用（>2年）并未观察到ADR发生率的进行性增加。
按参与者特征划分的不良反应
分析发现，住院状态、存在合并症、使用合并用药以及为ART初治患者与较高的ADR发生率显著相关。具体而言，患有肝肾疾病的参与者，其特定系统器官类别（如肾脏和泌尿系统疾病、眼疾、血管疾病等）的ADR发生率相对更高。针对两种药物的单独分析也得出了基本一致的结论。
与风险管理计划相关的安全性评估
研究评估了重要已识别风险和重要潜在风险的发生率。大多数被归类为重要已识别风险的ADR在继续或停用DTG、或开始针对性治疗后得以恢复。在DTG/ABC/3TC组报告了两例心力衰竭和三例缺血性心脏事件，但均认为与药物的因果关系不强，且参与者自身年龄、糖尿病史、吸烟史或合并用药等因素也需考虑。
有效性分析
无论对于ART初治还是经治患者，两种DTG治疗方案均显示出持续且显著的有效性。在ART初治患者中，治疗启动后3个月内血浆HIV RNA拷贝数即大幅下降，并在此后随访期间持续受到抑制。外周血CD4+ T细胞计数也呈现持续改善的趋势。在ART经治患者中，病毒抑制和CD4+ T细胞计数水平在换用DTG方案后也得以长期维持。治疗12个月后，约90%的初治患者和约96%的经治患者达到了血浆HIV RNA水平低于50拷贝/毫升，且在36个月时仍能保持这一高抑制率。
结论与讨论
这项为期十年的上市后监测证实，在日本HIV感染者中，单药DTG和DTG/ABC/3TC均表现出良好的长期安全性和有效性。与海外临床试验及6年期中分析相比，未出现新的安全性问题，安全性特征与药品说明书信息一致。在有效性方面，两种方案均能实现并长期维持高水平的病毒学抑制和免疫重建。研究也识别出一些与较高ADR风险相关的因素，特别是存在肝肾基础疾病的患者。这提示临床医生在为此类患者处方DTG方案时需进行适当监测。此外，与海外研究观察一致，DTG/ABC/3TC组的神经精神类ADR（精神病性和神经系统疾病）发生率在数值上略高于单药DTG组，可能与阿巴卡韦（ABC）成分有关。尽管报告了个别心血管事件，但未发现与DTG/ABC/3TC存在明确强因果关系。本研究也存在一定局限性，例如数据来源于参与特定监测项目的中心，可能无法完全代表所有日本HIV感染者；DTG需联合其他药物使用，部分ADR可能由联合用药引起；以及实验室数据存在缺失等。但总体而言，这项大规模、长期的真实世界研究为DTG在日本人群中的应用提供了强有力的证据支持，巩固了其作为HIV治疗基石的长期地位，并强调了在特定患者群体中进行个体化监测的重要性。该研究的最终结果发表于《Advances in Therapy》期刊。
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