在日常生活中，我们每天都会通过皮肤接触到各种各样的化学品，从化妆品、防晒霜到药品和外用制剂。这些化学品有多少能透过皮肤进入人体血液循环，从而可能引发期望的药效或不期望的毒性，是产品安全评估的核心问题。传统的评估方法严重依赖动物实验或昂贵、耗时的临床试验，这不仅存在伦理争议，也难以满足对海量化合品的快速评估需求。尤其是在化妆品行业，欧盟法规已明确禁止对原料进行动物测试，但安全性评估的要求却丝毫未降低。这催生了下一代风险评估（Next Generation Risk Assessment, NGRA）的理念，其核心是整合包括计算机模拟（in silico）和体外（in vitro）方法在内的新方法学（New Approach Methodologies, NAMs），在无动物数据的情况下评估化学品的风险。在这一框架下，如何准确预测人体在特定暴露条件下的内部浓度（即系统药代动力学，Pharmacokinetics, PK）成为了连接外部暴露与潜在生物效应的关键桥梁。生理药代动力学（Physiologically Based Kinetic, PBK）模型从机理上描述了化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，是进行这种预测的理想工具。然而，构建传统的PBK模型通常需要大量体内实验数据来校准参数，这在数据稀缺或完全缺失的早期研发阶段构成了巨大障碍。为此，研究人员提出了高通量PBK（High-throughput PBK, HT-PBK）建模的概念，旨在完全利用计算机预测和体外数据来参数化模型，实现大规模、无动物的系统PK预测。此前，HT-PBK模型已在静脉和口服给药途径中得到验证，但对于复杂多变的皮肤暴露途径，其可行性和准确性尚未得到系统评估。发表在《Archives of Toxicology》上的这项研究，正是为了填补这一空白。
研究人员开展这项研究主要采用了几个关键技术方法：首先，通过系统的文献检索，收集并数字化了52种独特化合物在健康成人经皮给药后的人体体内血浆浓度-时间数据，构建了一个评估数据集。其次，研究完全依赖定量构效关系（QSAR）模型来预测建模所需的化合物理化性质（如脂溶性LogP/LogD、溶解度LogS、熔点、沸点、蒸气压等），并系统比较了ADMETLab 3.0、SimPlus（ADMETPredictor）、OPERA、VEGA等多种预测工具。然后，利用开放系统药理学（Open Systems Pharmacology, OSP）套件中基于Kasting和Miller框架建立的机理性皮肤渗透模型，该模型将角质层、活性表皮和真皮模拟为遵循菲克扩散定律和分配平衡的扩散-分配层。最后，将此皮肤模型与PK-Sim中的全身PBK模型耦合，通过R语言自动化执行了总计14,336次模拟（64项研究 × 224种参数组合），并采用平均绝对对数误差（Mean Absolute Log2Error）和中值相对对数误差（Median Relative Log2Error）等指标，系统评估了不同参数化策略对预测最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）的准确性。
结果
数据检索与评估
研究共收集了52种独特化合物（来自64项临床研究）的体内PK数据。这些化合物涵盖了广泛的理化性质，主要用途包括药物、防晒剂和化妆品成分。但研究也指出，不同临床研究在施用部位、制剂类型和应用条件上存在很大差异，且常常缺乏关键的元数据（如皮肤水合状态、封闭情况等），这增加了评估的复杂性。
不同计算机预测属性对PBK性能的影响
通过系统评估所有可能的理化性质预测工具组合，研究发现脂溶性（Lipophilicity）和溶解度（Solubility）的预测来源对模拟准确性影响最大，而熔点、沸点和蒸气压的预测工具间差异不大。具体而言：
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在脂溶性预测中，辛醇-水分配系数对数（LogP）的表现普遍优于分布系数对数（LogD），且使用SimPlus工具预测的LogP值通常能带来更好的预测结果。
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在溶解度预测中，SimPlus和ADMETLab 3.0预测的LogS值表现最佳。
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综合来看，结合使用SimPlus的LogP和LogS（或ADMETLab的LogS）值，能实现最低的预测误差，被确定为最佳的HT-PBK参数化策略。相关分析结果可参见文中的误差热图。
预测误差与化合物性质的相关性
分析表明，Cmax和AUC的预测误差与化合物的分子量、预测的LogP或LogS值之间没有一致的相关性。仅对溶解度很差（低LogS）的化合物，观察到Cmax和AUC有轻微低估的趋势，但由于误差变异性很大，这一趋势并不明显。其他预测性质也未见清晰的关联模式。
最佳策略的预测准确性
使用最佳策略（SimPlus LogP + SimPlus LogS）进行评估，研究发现73%化合物的Cmax和75%的AUC预测值落在观察值的十倍误差范围内；60%的预测值落在五倍误差范围内。然而，研究也观察到了系统性地高估系统PK（尤其是AUC）的趋势。这很可能是因为临床研究描述中常缺失相关信息，模型默认假设了皮肤处于完全水合状态（这会使皮肤渗透性更高）。虽然这是一个健康保护性的假设，但可能导致对吸收速率和程度的高估。对比先前对口服给药HT-PBK评估的结果（87%的Cmax和84%的AUC在十倍误差内），经皮给药的预测准确性相对较低，且预测误差的分布更广，表明经皮吸收的预测更具挑战性。尽管如此，对于风险评估中关键暴露指标（Cmax和AUC）的估算，HT-PBK模型仍能提供可接受的预测。
结论与讨论
本研究成功地将HT-PBK建模应用于皮肤暴露场景，仅使用计算机预测的理化性质，对52种经皮给药物质的系统PK进行了模拟。通过大规模、系统的评估，研究确定了能够为皮肤吸收PBK建模提供最合适参数的理化性质预测工具组合。研究结果证明，完全基于计算机模拟的、无动物的HT-PBK建模策略，能够为经皮吸收化合物的系统PK提供可靠的预测，尽管其准确性略低于口服途径。
这项研究的意义重大。首先，它直接响应了NGRA和化妆品等行业对无动物安全评估工具的迫切需求，提供了一种可扩展的解决方案。其次，它建立了一个通用的高通量PBK框架，该框架不依赖于化合物特定的体外或制剂数据，适用于药物、化妆品和工业化学品等多个化学领域，支持大规模的外推。这与经济合作与发展组织（OECD）等机构推动的非动物PBK建模监管倡议高度契合。尽管存在对PK曲线形状预测不完美、以及因研究间变异性和元数据缺失带来的挑战，但该模型在关键暴露指标（Cmax和AUC）的预测上表现出了实用价值。研究者指出，未来的工作可以针对特定物质和暴露场景，更现实地考虑制剂释放、皮肤水合状态等因素，以进一步提高预测精度。总之，这项工作为在监管和产品开发背景下，实现不依赖实验或动物数据的定量风险评估提供了有力的方法论支持，是推动计算毒理学和预测毒理学发展的重要一步。
