在中轴型脊柱关节炎（axSpA）这种慢性炎症性疾病中，疼痛和炎症的背后是3型免疫在起作用，其中产生白细胞介素-17A（IL-17A）的细胞，如辅助性T细胞17（TH17），是关键的致病介质。相比之下，调节性T细胞（Treg）在维持axSpA免疫稳态中的作用则尚不明确。近期研究提出了三种可能的假设来解释Treg在axSpA中的角色，为我们理解这种疾病的异质性打开了新的视角。
调节性T细胞是什么？它们从何而来？
所有的T细胞谱系都起源于胸腺中的胸腺细胞，随后分化为常规或调节性亚群。T细胞受体（TCR）信号强度和白细胞介素-2（IL-2）的存在共同决定了亚群的命运。强烈的TCR信号与IL-2共同作用有利于调节性亚群分化，而较弱的TCR信号且缺乏IL-2则有利于常规T细胞。胸腺来源的Treg（tTreg）对于维持免疫稳态至关重要，因此对外部压力非常稳定。而外周诱导的Treg（iTreg）则对外部环境信号更敏感，可能以不同的方式参与axSpA的免疫病理过程。在特定细胞因子环境中，活化的效应T细胞可以分化为Treg，从而建立免疫稳态。有趣的是，TH17和Treg在分化过程中共享转化生长因子-β（TGFβ）信号通路。
自身免疫中的调节性T细胞——FOXP3的重要性
Treg的可塑性使其能够根据不断变化的环境调整其表型和功能。通过调节环境信号，Treg可以获得控制特定免疫反应类型的特征。例如，它们获得T-bet表达以抑制1型炎症，获得干扰素调节因子4（IRF4）和GATA结合蛋白3（GATA3）以抑制2型炎症，并获得信号转导和转录激活因子3（STAT3）和RAR相关孤儿受体γt（RORγt）以抑制3型反应。RORγt和FOXP3双表达的Treg代表了3型免疫中一个高度抑制性的效应Treg亚群。在axSpA中，针对STAT3的蛋白抑制剂可以减少外周关节炎和肠道炎症，同时在小鼠模型中重新平衡TH17/Treg的比例。TH1和Treg细胞极化之间的平衡对于确保急性炎症是暂时的而非转为慢性状态至关重要。Treg也可以获得TH1样特征，通过共同表达FOXP3和T-bet来控制TH1细胞介导的炎症。
FOXP3在调节性T细胞稳定性中的作用
FOXP3是功能性Treg生成所必需的，它稳定了Treg特征基因的表达谱。在发炎的微环境中，很大一部分FOXP3+ Treg会失去FOXP3表达并产生促炎细胞因子。FOXP3的转录由TCR刺激通过激活蛋白-1（AP-1）和活化T细胞核因子（NFAT）结合其启动子而触发。与TCR刺激同时，TGFβ和IL-2刺激对FOXP3表达是必需的。最近研究发现，axSpA患者的pSTAT5+ Tregs与健康对照相比有所减少，且这个亚群在接受治疗后增加。在axSpA患者活动期外周血的Treg中，FOXP3的CNS2区域CpG岛甲基化增加，同时FOXP3平均荧光强度降低。FOXP3在翻译后也通过乙酰化、磷酸化和泛素化进行调节。例如，炎症刺激如IL-1β或脂多糖（LPS）会导致STIP1同源性和U-box包含蛋白1（Stub1）介导的FOXP3通过赖氨酸48连接泛素化降解。
调节性T细胞的功能
Treg的抑制分子机制可分为接触依赖性抑制和细胞因子介导的抑制。在axSpA的背景下，表达CD39的人类Treg代表了一种有趣的抑制功能，因为它们能够有效控制TH17可塑性的诱导。细胞外ATP是一种危险信号，可激活炎症小体并创造强炎症环境。Treg上的CD39可以清除环境中的细胞外ATP，并防止TH17的生成。CD39+ Tregs似乎能更有效地控制TH17，因为CD39- Tregs不能抑制IL-17的产生。另一项使用单细胞转录组和细胞表面蛋白分析的研究发现，10名axSpA患者外周血中CD39和CD95的表面蛋白表达与29名健康对照相比有所降低。Treg还能够通过CD25吸收IL-2来改变细胞因子环境，从而通过细胞因子剥夺诱导常规T细胞凋亡，或者通过产生抗炎细胞因子TGFβ、舌抗菌肽（LAP）和IL-10。IL-10将常规T细胞转化为T调节1型（TR1）细胞，这是一个FOXP3阴性但在慢性抗原刺激期间具有调节功能的细胞亚群。
不同组织中的Treg——通过Treg生物学描绘axSpA疾病表现
居住在特定非淋巴组织中的Treg已被描述，并可能指导在axSpA中观察到的不同的关节外特征。虽然小鼠皮肤Treg在转录上与结肠Treg相似，但它们独特地表达Dgat2、整合素Itgae以及负责Notch信号的Jag1。在人类中，皮肤Treg也被观察到表达Arg2。有趣的是，Arg2在银屑病皮肤中的表达降低。肠道是另一个上皮屏障，提供针对微生物和病毒病原体的免疫防御。肠道Treg对于促进免疫耐受和避免慢性炎症是必要的。有趣的是，与健康供体相比，axSpA外周血中循环的RORγt+ Tregs有所减少。axSpA患者的末端回肠，在没有肠道炎症的情况下，显示IL2、TGFβ1、FOXP3、STAT5和IL10转录本显著上调。尽管可及性有限，但效应样Treg亚群已在axSpA患者的滑膜液（SF）中被描述。在TNFΔARE小鼠模型中，慢性TNF暴露下，回肠中Treg的TNFR2（TNFRSF1B）表达水平高于滑膜。人类附着点组织的单细胞RNA测序图谱最近被描述。附着点Treg显示TGFβ1表达较高，但与健康回肠相比频率较低。在axSpA中，新骨形成和骨丢失可以同时发生。Treg通过抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）信号传导来抑制破骨细胞生成，并通过产生TGFβ来促进成骨细胞分化和支持骨形成，从而在骨愈合和再生中发挥关键作用。
中轴型脊柱关节炎中调节性T细胞的三个统一假说的证据
Treg在axSpA病理生物学中的作用尚未明确，因此需要进一步研究。axSpA外周血中Treg的频率（无论是否使用生物制剂治疗）存在很大争议，并且取决于Treg的定义方式。axSpA中Treg的功能仍未解决，但可能以三种不同的方式发挥作用。axSpA中的Treg可能是：（1）正在输掉对抗炎症细胞的战争（无辜旁观者）；（2）正在丧失抑制能力并获得炎症特性（变坏的好细胞）；或（3）过度参与自身免疫（从一开始就坏）。
输掉对抗炎症的战争（无辜旁观者）
“无辜旁观者”假说认为，Treg发育正常，抵抗促炎分化，并且具有功能性抑制能力。虽然尚未正式研究，但有证据表明axSpA Treg被炎症信号淹没，但对于患者改善仍然具有重要的功能意义。与健康对照相比，axSpA患者的TH17/Treg平衡向TH17倾斜，并且这种平衡在使用肿瘤坏死因子-α（TNFα）抑制剂后得以恢复，其中Treg频率与血清C反应蛋白（CRP）水平呈负相关。这表明确保急性炎症是暂时性的而非转为慢性的过程中，Treg发挥着作用，而过度活跃的促炎信号压倒了Treg的能力，因此需要外部生物制剂来恢复稳态。
丧失抑制能力并获得炎症特性（变坏的好细胞）
第二种假说认为，Treg由于内在缺陷或外部信号而变得功能失调，导致抑制能力下降和促炎特征获得。研究发现，与健康对照相比，axSpA患者的Treg中EZH2表达降低，pSTAT5减少，突出了潜在的Treg表型受损。此外，axSpA患者活动期外周血Treg中FOXP3的CNS2区域CpG岛甲基化增加，同时FOXP3平均荧光强度降低。在BALB/c小鼠中，TGFβ信号保护tTreg免于凋亡，并在CD4+ SP胸腺细胞中诱导FOXP3表达。这些过程对FOXP3的调节和Treg的稳定性至关重要，但它们在axSpA中的作用仍未得到充分研究，需要作为关键的下一步进行重点研究。
过度参与自身免疫（从一开始就坏）
第三种假说提出，Treg可能通过细胞毒性直接导致自身免疫。一些研究表明，Treg可以获得细胞毒性，并可能通过主要组织相容性复合体（MHC）I类或II类限制的方式杀死靶细胞。细胞毒性活性既可以发挥抑制功能，也可以促进逃脱调节反应。在动脉粥样硬化易感小鼠中，对exTreg和Treg进行排序和测序以识别转录谱。exTreg特征似乎表达细胞毒性基因，并且这些细胞能够在CD107a脱粒试验中杀死细胞。这种向细胞毒性细胞谱系的转变可能对于有效清除衰老细胞以避免疾病很重要。这一途径对axSpA等疾病的可能贡献无疑应该是一个研究领域。
