乳糜泻（Celiac disease, CeD）是一种由膳食麸质引发的免疫介导性疾病，主要影响小肠黏膜，导致炎症、损伤及一系列临床症状。目前，唯一有效的治疗方法是终生坚持无麸质饮食（Gluten-free diet, GFD）。尽管大多数患者症状得以改善，但GFD往往导致营养素摄入不足，尤其是膳食纤维。同时，GFD虽能控制病情，但黏膜愈合过程缓慢，且容易因意外摄入麸质而反复。近年来，肠道微生物组在CeD发病中的作用受到关注，已知CeD患者的十二指肠微生物组成发生改变。然而，一个关键问题尚未明确：CeD患者小肠微生物的纤维代谢能力是否受损？如果受损，这种损伤是单纯由于饮食纤维摄入不足，还是微生物自身功能缺陷所致？更重要的是，能否通过膳食干预来纠正这种缺陷，从而加速疾病恢复？理解小肠这一特定部位的微生物代谢功能，对于开发超越单纯饮食回避的新疗法至关重要。
为了回答这些问题，研究人员在《Nature Communications》上发表了他们的研究成果。他们综合运用了临床队列分析与动物模型验证的策略。在临床部分，研究招募了16名新诊断的CeD患者、11名接受GFD治疗超过2年的患者（T-CeD）以及26名健康对照，收集了他们的十二指肠吸出物和粪便样本。通过对微生物16S rRNA基因测序、使用PICRUSt2进行功能预测、定量PCR检测特定基因表达，并结合气相色谱-质谱法测定短链脂肪酸（Short-chain fatty acid, SCFA）水平，系统评估了微生物组成和代谢功能。同时，通过食物频率问卷和创新的粪便植物DNA测序技术（FoodSeq）客观评估了膳食摄入。在机制探索部分，研究利用表达CeD风险基因HLA-DQ8的转基因小鼠（NOD/DQ8小鼠），构建了麸质致敏模型。通过组织病理学评分、SCFA测定、微生物组分析以及无菌小鼠定植实验，深入探究了特定纤维（菊粉和抗性淀粉HylonVII）补充以及关键纤维降解菌（Prevotella spp.）定植对小鼠小肠SCFA产生和黏膜愈合的影响。
研究结果
患者人口统计学
研究共纳入16名新诊断CeD患者、11名T-CeD患者和26名健康对照。人口统计学和临床特征详见文中表格。
小肠微生物糖酵解功能在CeD中低于对照组，且独立于GFD
十二指肠微生物α多样性在CeD患者中低于对照组或T-CeD患者，β多样性显示三组微生物谱存在显著差异。功能预测分析显示，虽然糖苷水解酶基因总数无组间差异，但编码淀粉降解的α-淀粉酶和降解菊粉样纤维的果聚糖β-果糖苷酶的微生物基因在CeD和T-CeD患者中均低于对照组。对这两个基因贡献最大的前4个预测菌属均属于Prevotellaceae科，而该科细菌在CeD和T-CeD患者中丰度降低。定量PCR结果部分证实了基因表达的减少。总体而言，与CeD相关的微生物改变以微生物糖酵解功能预测降低为特征，且独立于GFD治疗。
饮食不能完全解释CeD患者微生物糖酵解功能或胃肠道症状的降低
通过食物频率问卷评估，大部分参与者的纤维摄入量低于推荐值，T-CeD组纤维缺乏比例高达86%。各组间可溶性与不可溶性纤维比例无差异。粪便植物DNA测序显示，T-CeD组的植物物种观察丰富度低于对照组，总体膳食植物组成也存在显著差异，其特征表现为水稻和禾本科植物（小麦、黑麦家族）的对立分布模式，这与剔除含麸质食物一致。患者报告的胃肠道症状评分与纤维摄入量无关。粪便SCFA测定显示，CeD患者的总SCFA低于对照组，其中乙酸水平低于对照组和T-CeD组，丁酸水平在CeD和T-CeD组均低于对照组。值得注意的是，T-CeD组纤维摄入量最低，但其SCFA水平却比未治疗的CeD组有部分恢复。结果表明，CeD患者糖酵解功能降低并非 solely 由于膳食底物缺乏，而是存在原发性的微生物功能缺陷。
菊粉可加速NOD/DQ8小鼠在GFD期间对麸质免疫病理的恢复
在麸质致敏的NOD/DQ8小鼠中，组织学参数在GFD第10周恢复正常。在另一队列中，与无添加纤维的GFD组相比，在GFD期间补充菊粉6周显著改善了所有组织学参数（CD3+上皮内淋巴细胞数量、绒毛/隐窝比值、复合VCIEL评分）。补充抗性淀粉HylonVII虽提高了绒毛/隐窝比值，但未能使上皮内淋巴细胞计数恢复正常。
菊粉增加小肠SCFA，但未引起微生物谱的重大变化
在GFD期间补充菊粉（而非HylonVII）与SPF NOD/DQ8小鼠小肠SCFA（主要是乙酸）升高相关。HylonVII喂养小鼠的微生物β多样性与无添加纤维组和菊粉组不同。总体而言，较高的Escherichia/Shigella相对丰度与较低的小肠SCFA相关，而较高的Turicibacter和Muribaculum相对丰度与较高的SCFA相关。
菊粉和Prevotella spp. 可提升小肠SCFA产量
在无菌和SPF NOD/DQ8小鼠中，菊粉仅增加了SPF小鼠的小肠总SCFA，证实纤维代谢需要微生物的存在。在SPF小鼠中，菊粉增加了小肠各部位SCFA受体GPR41和GPR43的平均表达。基于Prevotellaceae科细菌在CeD患者十二指肠中耗竭的观察，用10种Prevotella spp. 的混合物定植无菌NOD/DQ8小鼠。定植了Prevotella并补充菊粉的小鼠，其小肠SCFA高于未定植的对照组小鼠。结果证明，当存在合适底物时，小肠细菌如Prevotella spp. 可以利用膳食纤维在小肠中产生SCFA。
结论与意义
本研究表明，CeD患者小肠微生物组中的纤维降解细菌（如Prevotellaceae）减少，导致微生物糖酵解功能和SCFA产生受损，且这种缺陷独立于饮食。在基因易感的麸质致敏小鼠模型中，补充特定纤维（菊粉）可以通过支持小肠微生物的糖酵解活性，增加局部SCFA（尤其是乙酸）的产生，从而加速GFD后的黏膜愈合。定植纤维降解菌Prevotella spp. 可进一步增强这种代谢能力。
这项研究具有重要的转化意义。它首次将CeD的研究焦点引向了小肠这一疾病原发部位的微生物代谢功能，而不仅仅是微生物组成。研究结果挑战了“纤维摄入不足是CeD患者代谢问题主因”的简单观点，指出微生物功能缺陷是关键。这为CeD的辅助治疗提供了新思路：在严格执行GFD的基础上，针对性地补充可被特定微生物代谢的膳食纤维（如菊粉），或联合使用能够恢复纤维降解功能的益生菌/益生元，可能成为一种促进黏膜愈合、改善治疗反应的新策略。该研究支持未来开展针对CeD患者的膳食纤维补充和微生物干预的临床试验，并强调了在考虑此类干预时进行个性化评估（如患者是否具备必要的微生物功能）的重要性。总之，该工作深化了对CeD发病机制中环境因素的理解，并为开发基于微生物-饮食互作的精准营养疗法奠定了坚实的科学基础。
